Mutaties van het FAT1-gen dragen bij tot de vorming van metastasen

Een groep van de ULB ontdekte dat mutaties van het FAT1-gen, een van de genen die het vaakst muteren bij kanker, ertoe leiden dat de kankercellen invasief worden, metastaseren en resistent kunnen worden tegen vaak gebruikte geneesmiddelen. Die ontdekking is een zeer belangrijke aanwinst bij het bestrijden van kanker.

Luc Ruidant - 20 januari 2021

Voor prof. Cédric Blanpain (Université Libre de Bruxelles - ULB) is het jaar 2020 geëindigd met fanfaremuziek: niet alleen heeft hij onlangs de beroemde prijs- Francqui gewonnen, ook werden de laatste resultaten van studies van zijn groep gepubliceerd in het tijdschrift Nature. Die resultaten openen nieuwe therapeutische mogelijkheden bij kankerpatiënten met een mutatie van het FAT1-gen.

Gevolgen van mutaties van het FAT1-gen

"Het FAT1-gen ((FAT Atypical Cadherin 1) is een van de genen die het vaakst mutaties vertonen bij allerhande kankers en met name spinocellulair carcinoom, longkanker, hoofd- en halskanker en kanker van de mondholte", vertelt Ievgenia Pastushenko, dermatologe aan de Europaziekenhuizen en eerste auteur van de studie, die sinds vier jaar onderzoek verricht in het laboratorium van prof. Blanpain. Ondanks de hoge frequentie van FAT1-mutaties is de betekenis ervan bij kanker niet duidelijk.

Stapsgewijze ontrafeling van het mechanisme

Deze nieuwe studie onderzocht de effecten van FAT1-mutaties bij kanker. Ievgenia Pastushenko: "We stelden eerst vast dat FAT1-mutaties de epitheel- naar-mesenchymtransitie (EMT) in de hand werken. EMT is een proces waarbij de cellen van de opperhuid loskomen van hun buurcellen en de migrerende eigenschappen van mesenchymcellen verwerven. EMT zet een kettingreactie in gang waarbij de kankercellen de primaire tumor verlaten. Het FAT1-eiwit, dat op de celmembraan zit, zorgt ervoor dat de epitheelcellen aan elkaar blijven kleven en dat de georganiseerde structuur van het epitheel gevrijwaard blijft. Bij een mutatie van het FAT1-gen gaat de functie verloren en ondergaan de tumorcellen een EMT."

Mutaties van het FAT1-gen werken epitheel-naar-mesenchymtransitie (EMT) in de hand, een proces waarbij de cellen van de opperhuid loskomen van hun buurcellen en de migrerende eigenschappen van mesenchymcellen verwerven

"We merkten ook dat mutaties van het FAT1-gen niet alleen EMT in de hand werken, maar ook een zeer specifieke cellulaire toestand opwekken en stabiliseren, hybride of partiële EMT, waarbij de tumorcellen zowel epitheliale als mesenchymale genen tot expressie brengen. We toonden aan dat die hybride EMT-toestand, die optreedt na verlies van de functie van het FAT1, de vorming van metastasen in de hand werkt en correleert met slechte klinische resultaten bij kankerpatiënten."

EGFR, SRC en CAMK2

Dat is nog niet alles. Met verschillende moleculaire technieken (verschillende modellen van transgene muizen, stalen van humane tumoren en spitstechnieken zoals CRISPR-Cas9) slaagden de wetenschappers erin de moleculaire mechanismen te ontrafelen via dewelke FAT1-mutaties een hybride EMT-toestand in de hand werken.

"Dankzij het ontrafelen van die mechanismen konden we aantonen dat tumorcellen met een FAT1-mutatie resistent zijn tegen geneesmiddelen die vaak gebruikt worden bij de behandeling van patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd spinocellulair carcinoom, zoals remmers van de epidermale groeifactor (EGFR)", vervolgt dr. Pastushenko.

"We toonden voorts aan dat in tumorale epitheelcellen met een FAT1-mutatie de SRC-kinaseweg wordt geactiveerd die leidt tot MET, en dat die tumorcellen uiterst gevoelig zijn voor SRC-remmers, waardoor ze hun invasieve vermogen verliezen. (SRC-remmers worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met leukemie en de ziekte van Alzheimer.)

"We ontdekten ook een nieuwe moleculaire speler, die weinig is onderzocht bij kanker: Calcium Calmodulin-Dependant Protein Kinase II (CAMK2). Er bestaan nog geen doeltreffende, specifieke CAMK2-remmers. CAMK2 speelt een centrale rol bij de evolutie naar het hybride MET-fenotype en metastasering bij cellen met een FAT1-mutatie."

Nieuwe therapeutische wegen

Als dat door klinische studies bevestigd wordt, biedt dat onmiddellijke perspectieven voor een behandeling op maat bij patiënten met een kanker met een FAT1-mutatie, daar is Ievgenia Pastushenko van overtuigd. "Onze bevindingen zijn zo belangrijk dat we niet geaarzeld hebben een patent aan te vragen voor een methode om de gevoeligheid voor of resistentie tegen geneesmiddelen te voorspellen op grond van het bestaan van mutaties van het FAT1-gen, vooral resistentie van tumoren met een FAT1-mutatie tegen EGFR-remmers en de gevoeligheid voor SRC-remmers. Die laatste zouden ook kunnen worden gebruikt bij de behandeling van andere kankers dan bloedkanker. We gaan dan ook proberen partnerschappen aan te knopen met fabrikanten van SRC-remmers om onze preklinische studies te verbreden en de respons van allerhande tumoren met een FAT1-mutatie op SRC-remmers te testen. Mochten de resultaten positief zijn, dan zullen we meteen een klinische studie op touw zetten."

"Op langere termijn gaan we proberen CAMK2-remmers te ontwikkelen, die we ook zouden kunnen gebruiken bij de behandeling van kankerpatiënten", concludeert de jonge onderzoekster.