Mechanismen van DDR en MMR ... voor dummies
Prof. dr. Kathleen Claes van het Centrum voor Medische Genetica UGent besprak exogene (bv. UV-straling, roken) en endogene factoren (bv. chemische wijzigingen en replicatiefouten) die DNA-schade kunnen veroorzaken. Onvolledige DNA-reparatie kan leiden tot mutaties en uiteindelijk kanker. Systemen om dit te overwinnen worden gezamenlijk aangeduid als DDR (DNA damage reparatie) en MMR (mismatch reparatie) -mechanismen. Voorbeelden hiervan zijn base excision repair (BER), niet-homologe eindverbinding (NHEJ) en homologe recombinatiemechanismen. Deze laatste zijn efficiënter om DNA-schade te herstellen.
Uitgezaaide prostaatkanker (PCa) is genetisch heterogeen. Ongeveer 90% van de patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) hebben genomische afwijkingen. Androgeenreceptormutaties (AR) komen het vaakst voor. De 'BRCAness'-groep zijn tumoren met een tekort aan BRCA1/2 en aanverwante DDR-factoren. De PROFOUND-studie, een fase 3-studie bij gemetastaseerde PCa-patiënten, toonde een verbetering in mediane progressievrije overleving met de PARP-remmer olaparib, vooral bij patiënten met BRCA1/2-mutaties.
Een aanzienlijk aantal PCa-patiënten heeft germline mutaties die erfelijk overdraagbaar zijn. In dit opzicht is het belangrijk om alle gemetastaseerde PCa-patiënten door te verwijzen voor genetische testen, maar we moeten onderscheid maken tussen genen met hoog (bv. HOXB13, BRCA1/2) en laag risico, legt prof. Claes uit. Een oncogenetisch consult is nuttig om bevestiging te krijgen van de erfelijke oorzaak en is belangrijk om het risico van nieuwe kankers in de familie te bepalen. Het kan ook helpen om preventie- en screeningsadvies te geven.
Tijdens de discussie benadrukte prof. Claes dat precisie-oncologie zal helpen om de optimale behandeling voor patiënten met bepaalde genetische afwijkingen te bepalen. Een concreet voorbeeld zijn de recente gegevens uit de IPATential150-studie waaruit blijkt dat patiënten met PTEN-verlies goed reageren op een AKT-remmer.