Onderzoek naar celdood opent perspectieven

Celdood heeft de jongste decennia als onderzoeksdomein een aanzienlijke evolutie gekend. De opgedane kennis opent nieuwe perspectieven bij de behandeling van kanker. Prof. Dmitri Krysko (laboratorium voor celdoodonderzoek en -therapie, Universiteit Gent) doet onderzoek naar een bijzondere vorm van celdood. Een interview.

Michèle Langendries - 2 december 2020

Celdood is een essentieel biologisch proces dat een actieve rol speelt in zowel de menselijke embryonale ontwikkeling als in het ontstaan van verschillende ziekten, zegt prof. Krysko. "Elke dag sterven ongeveer 100 miljard cellen in het menselijk lichaam, wat overeenkomt met 75 kg lichaamsmassa per jaar - het gemiddelde gewicht van een mens. Een disbalans tussen de dood van cellen en hun overleving veroorzaakt ziekte. Maar andersom houdt resistentie tegen celdood rechtstreeks verband houdt met de ontwikkeling van kanker."

Celdood, het is voer voor specialisten. We hebben allemaal geleerd dat er twee vormen van celdood zijn: necrose en apoptose. Toch?

Prof. Dmitri Krysko: "Dat was de visie die in het begin van de jaren 90 overheerste. Handboeken stelden inderdaad dat er maar twee soorten celdood zijn. Het eerste type van celdood was apoptose, wat een gereguleerde of geprogrammeerde vorm van celdood is. Apoptose stond in contrast met een ander, niet-gereguleerd type celdood: necrose. Intussen is duidelijk geworden dat er meer dan twaalf vormen van ge- reguleerde celdood bestaan die nauwgezet gecontroleerd worden op moleculair, genetisch en biochemisch niveau. Zo kennen we nu ook necroptose. Dit proces heeft histologische kenmerken gemeen met necrose, maar het is, net zoals apoptose, een ge- reguleerd proces."

Waarom is een diepgaande kennis van celdood zo belangrijk voor de behandeling van kanker?

Om een voor de hand liggende reden: uiteindelijk beoogt de behandeling van kanker de tumorcellen te doden. Maar het proces blijkt complexer dan het aanvankelijk leek. We dachten eerst dat chemo- en radiotherapie apoptotische celdood veroorzaken. Meestal is dat ook zo, maar intussen is duidelijk geworden dat dit niet altijd het geval is. Sommige vormen van chemo- of radiotherapie lokken ook andere vormen van celdood uit.

Zelf doet u onderzoek naar ferroptose, een specifieke vorm van celdood. Waarom?

Laat mij eerst iets vertellen over kanker en immuniteit. We zijn tot het besef gekomen dat het simpelweg doden van kankercellen door apoptose op zich niet bijzonder effectief is voor de behandeling van kanker. Dat verklaart waarom chemo- en radiotherapie moeten worden ge- combineerd met immunotherapie, zoals dat tot stand komt met checkpointremmers. De bedoeling is een effectieve activering van immuniteit, die leidt tot het uitroeien van de tumor en het genereren van een langdurige immuniteit.

En celdood kan een handje toesteken bij het ontstaan van immuniteit tegen een tumor...?

Inderdaad. Immunogene celdood is een recent ontdekt concept. Het verwijst naar het vermogen van kankertherapie om bij kankercellen een specifieke immuunactiverende (of immunogene) celdood te induceren. Kankercellen die een immunogene celdood sterven, kunnen het immuunsysteem van de patiënt activeren. Immunogene celdood is recentelijk erkend als een essentiële bepalende factor voor de doeltreffendheid van kankertherapie.

Maar waarom moeten we nieuwe vormen van celdood exploreren?

Ik benadruk nogmaals dat de ontwikkeling van resistentie tegen celdood rechtstreeks verband houdt met de ontwikkeling van kanker. En ook met de ondoeltreffendheid van antikankertherapie.

Tijdens kankertherapie ontwikkelen tumorcellen vaak mutaties die de kankercellen resistent maken tegen apoptose - zoals hoger gezegd, de vorm van celdood die het vaakst wordt geïnduceerd door chemotherapie en radiotherapie. Dit leidt tot een afname van de effectiviteit van de behandeling en de progressie van kanker. Daarom is het belangrijk om nieuwe behandelingsmethoden in te zetten, die gericht zijn op het uitlokken van alternatieve vormen van gereguleerde celdood.

Ferroptose kan helpen om de weerstand tegen celdood te overwinnen en de effectiviteit van kankertherapie te verhogen. Maar zoals ik al aangaf, is het belangrijk bij de behandeling van kanker dat celdood immunogeen is. Tot voor kort was niet bekend of ferroptotische kankercellen immunogeen zijn.

Wat is eigenlijk ferroptose?

Ferroptose werd pas in 2012 ontdekt. Het proces wordt geïnitieerd door het falen van de glutathion-afhankelijke anti-oxidatieve bescherming van de cel, wat resulteert in ongecontroleerde lipidenperoxidatie en uiteindelijk celdood. Ferroptose gaat meestal gepaard met een grote hoeveelheid ijzeraccumulatie. Ferroptose kan worden omschreven als het biologische roesten van de lipidenmembranen.

Hoe hebt u het immunogeen potentieel van ferroptose onderzocht?

Voor een goed begrip van de situatie is het belangrijk te weten dat we beschikken over substanties die in experimentele omstandigheden sommige vormen van celdood induceren, terwijl andere vormen net geremd worden. Op die manier kunnen we selectief ferroptose bestuderen.

We hebben in vitro aangetoond dat ferroptose in immunogeen is, door ferroptotische kankercellen in contact te brengen met dendritische cellen. De dendritische cellen werden geactiveerd. Ook in een muismodel werd het immunogene potentieel aangetoond. We zagen dat kankercellen bij ferroptose ATP en HMGB1 uitstoten. Van deze substanties is duidelijk aangetoond dat ze een immunogene werking hebben zodra ze in het extracellulair milieu terechtkomen. Opmerkelijk was dat het immuunsysteem enkel gestimuleerd werd in de vroege fasen van de ferroptose, niet in de late fasen.

Wat is de volgende stap?

Dit is fundamenteel onderzoek. We zijn dus nog ver van de klinische praktijk verwijderd. Maar onze resultaten suggereren alvast dat immunogene ferroptose kan helpen om de weerstand tegen celdood te overwinnen en de effectiviteit van kankertherapie te verhogen. Meer fundamenteel onderzoek is nodig, waaronder studies naar verschillende diermodellen. Ons werk toonde voor het eerst aan dat kankercellen die sterven door ferroptose het immuunsysteem stimuleren, waardoor het immuunsysteem betrokken raakt bij de strijd tegen de tumor.

Baanbrekende Egyptenaar

Een van de eerste pogingen om kanker te behandelen door het activeren van het immuunsysteem gaat terug tot 2600 voor Christus. De Egyptische hogepriester, architect en medicus Imhotep beval aan een infectie en de daaruit voortvloeiende ontsteking te veroorzaken voor het bestrijden van tumoren. De tumor werd bedekt met een geneeskundige brij, daarna werd een incisie gemaakt. Imhotep zou waarschijnlijk met belangstelling kennisnemen van de moleculaire mechanismen van celdood en de daaraan verbonden immunogeniciteit, die we pas sinds een tiental jaar beginnen te ontrafelen.