Hoogtepunten bij tumoren van het centrale zenuwstelsel
Het ESMO-congres bracht dit jaar opnieuw verschillende interessante studieresultaten uit een resem van oncologische domeinen. Voor CZS-tumoren hebben wij twee studies geselecteerd.
Bij het IDH-wildtype glioblastoom (IDH of isocitraatdehydrogenase) kunnen enkel patiënten met O6-methylguanine methyltransferase promotor (MGMTpr)- gemethyleerde tumoren voordeel halen uit therapie met het cytostaticum temozolomide (TMZ).
IDH-wildtype glioblastoom
Recent is er veel onderzoek gebeurd rond het TERT-gen (telomerase reverse transcriptase), sinds de ontdekking dat vele kankers mutaties vertonen in het promotorgebied van TERT (mutaties C228T en C250T). Deze mutaties verhogen de transcriptie van het TERT-gen, en vermoedelijk stijgt de TERT- expressie en -activiteit hierdoor. TERTpr-mutaties (TERT-promotor) zijn wellicht de meest voorkomende (gekende) mutaties in het IDH-wildtype glioblastoom, en komen in zo'n 80-90% van alle tumoren voor.
Invloed TERTpr-mutatie
Twee retrospectieve studies hebben eerder aangegeven dat de impact van de MGMT- methylatietoestand op chemogevoeligheid gemoduleerd zou kunnen worden door hotspotmutaties van TERTpr (1,2). Zo zouden patiënten met een niet-gemethyleerde MGMTpr een overlevingsnadeel hebben wanneer zij ook mutaties van TERTpr hebben. Bij MGMTpr-methylatie daarentegen, zouden TERT-mutaties het voordeel uit chemotherapie verhogen. Prof. dr. Michael Weller (UZ Zürich) presenteerde op ESMO 2020 de resultaten van de studie waarin deze associatie werd nagegaan (3).
Deze prospectieve cohortstudie bepaalde de MGMTpr-methylatie- en TERTpr-mutatietoestand van IDH-wildtype glioblastoompatiënten uit het Duitse Glioomnetwerk (GGN) (n=298). Data uit dit onderzoek werden vervolgens gevalideerd in een retrospectieve cohortstudie met 302 patiënten die hun behandeling kregen in Düsseldorf of Zürich. De GNN-cohort omvatte twee subgroepen: niet-gemethyleerde- (148) en gemethyleerde MGMTpr glioblastoom (150). Een TERTpr-mutatie kwam voor bij 241 patiënten en 57 hadden het wildtype. Totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) werden per subgroep nagegaan op basis van de TERTpr-toestand. Een aparte analyse bestudeerde de prognose bij patiënten bedoeld voor behandeling met TMZ.
TERTpr-mutatie blijft momenteel slechts een diagnostisch hulpmiddel
Geen link
De resultaten toonden enerzijds een negatief prognostische waarde van TERTpr-mutaties aan bij patiënten met niet-gemethyleerde MGMTpr, hoewel dit subtiel was. Anderzijds was het opvallend dat er geen correlatie werd gevonden tussen de toestand van TERTpr en de prognose van patiënten met MGMTpr- methylatie, ongeacht een behandeling met TMZ. Na verdere analyse van de twee types TERTpr-mutaties, stelden de onderzoekers ook geen significant verschil in PFS en OS vast tussen de twee types van TERTpr- mutatie. De retrospectieve studie bevestigde deze resultaten.
"De prognostische rol van MGMTpr- methylatie is nogmaals bevestigd, maar TERTpr-mutatie blijkt geen diagnostische parameter te zijn die nuttig is voor therapiestratificatie of prognostische stratificatie in klinische studies. Het blijft momenteel slechts een diagnostisch hulpmiddel voor de diagnose van oligodendrogliomen en glioblastomen", concludeerde prof. Weller.
Pyroseqyencing in glioblastomen
MGMT-promotor (MGMTpr)-methylatietoestand wordt beschouwd als een prognostische en voorspellende factor voor een behandeling met temozolomide (TMZ). Tumoren met niet-gemethyleerde MGMTpr halen geen voordeel van therapie met TMZ. Het is dan ook belangrijk om de methylatietoestand te identificeren voor therapieselectie.
Eén van de meest gebruikte DNA-gebaseerde diagnostische methoden voor de analyse van MGMTpr methylatietoestand is methylatiespecifieke PCR. De gevoeligheid en specificiteit van deze methode om hypermethylatie te detecteren, hangt echter van het PCR-protocol van het labo af. Bij zo'n 10% van de patiënten verkrijgen we bovendien een onduidelijk resultaat ('grijze zone'). Deze grijze zone wordt weggewerkt door MGMT-pyrosequencing. Pyrosequencing is sterk reproduceerbaar en biedt kwantitatieve resultaten van de toestand van MGMT-methylatie en van elke CpG site-methylatie uit FFPE-weefselstalen. De cut-off MGMT-methylatiewaarde werd nog niet bepaald voor de selectie van patiënten die geen baat zouden hebben bij therapie met TMZ.
Studieopzet
Een grote, multicentrische, retrospectieve studie onderzocht het verband tussen MGMT- methylatiewaarden en klinische uitkomsten door middel van pyrosequencing (4). De studie had eveneens de identificatie van een drempelwaarde correlerend met overleving als doel.
De MGMT-methylatietoestand van 681 glioblastoompatiënten werd onderzocht door kwantitatieve pyrosequencing, met evaluatie van CpG-eilanden 75 tot 84. Inclusiecriteria omvatten een recente histologische diagnose van glioblastoom, ECOG PS ? 2 en behandeling met TMZ + radiotherapie.
Resultaten
De mediane totale overleving (OS) was 17,4 maanden en de mediane PFS 9,7 maanden. De 2-jaars OS bedroeg 31,6% en de mediane MGMT-methylatie was 3,5% (IQR 0-22%).
ROC-analyse stelde een drempelwaarde, correlerend met de 2-jaars OS, van 15% voor (78% gevoeligheid en 57% specificiteit, AUC 0,67). De 2-jaars OS voor MGMT-methylatie < en ? 15% bedroeg respectievelijk 19,7% en 53,7% (p<0,0001). Na correctie voor verstorende factoren (leeftijd, ECOG PS, ...), bleef deze drempelwaarde statistisch significant (HR 2,7 p<0,0001).
Een statistisch significant non-lineair verband doet zich voor tussen MGMT- methylatiewaarde en OS (p=0,005), waarbij lagere MGMT-methylatiewaarden geassocieerd waren met een lagere overlevingskans. De 2-jaars OS bedroeg 20,5% bij patiënten met een MGMT-methylatiewaarde tussen 0-4%. Voor een methylatiewaarde tussen 4-40% bedroeg dit 36,6% en voor een waarde >40% was dit 59,8%.
Conclusie
Deze studie was één van de grootste die MGMT-methylatiewaarde analyseerde door middel van pyrosequencing. Een sterke prognostische waarde kon worden toegekend aan MGMT-methylatie, wat gebruikt kan worden als stratificatiefactor in prospectieve klinische studies. De optimale drempelwaarde voor MGMT-methylatie correlerend met overleving bedroeg 15%.
Referenties:
1. Arita H, et al. Acta Neuropathol Commun 2016; 4: 79.
2. Nguyen HN, et al. Neuro Oncol 2017; 19: 394-404.
3. Weller M, et al. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): S396-S408. 10.1016/annonc/annonc269
4. Caccese M, et al. Annals of Oncology 202; 31 (suppl_4): S396-S408. 10.1016/annonc/annonc269