ASCO highlights in respiratoire oncologie

Prof. Johan Vansteenkiste, diensthoofd van het departement respiratoire oncologie van het Universitair Ziekenhuis in Leuven bracht een mooie selectie van nieuwe studies in longkanker die gepresenteerd waren tijdens het virtuele ASCO-congres.

Iris Schrooten - 15 juli 2020

De fase III-studie ADAURA vergeleek adjuvante behandeling met osimertinib en placebo bij patiënten met stadium II/IIIA EGFR-mutatiepositief niet-kleincellig longcarcinoom na volledige tumorresectie. 1

Adjuvante strategieën bij niet-kleincellig longcarcinoom

De studie werd ongeblindeerd na de beslissing van een monitoringcommissie op basis van een interimanalyse na een jaar follow-up. Het primaire eindpunt, de ziektevrije overleving, werd nog niet bereikt in de osimertinib-arm en was 20,4 maanden in de placeboarm na een mediane follow-up van ten minste een jaar (hazard ratio (HR) 0,17; 95% CI 0,12-0,23). De maturiteit van deze data was 33%.

Voor de algemene overlevingsdata was de maturiteit slechts 5%, wat het onmogelijk maakt om deze data nu al te interpreteren, aldus prof. Vansteenkiste. Adjuvante behandeling met osimertinib werd goed verdragen en de meeste bijwerkingen waren mild. Het doel van adjuvante therapie is om minimale residuele ziekte te verwijderen en op die manier de overleving te verbeteren. Meestal worden hiervoor overlevingsdata op vijf jaar bekeken, benadrukte prof. Vansteenkiste. Hij besloot dat dit een goed opgezette studie is, maar vindt het nog te vroeg om de resultaten te interpreteren. In zijn ogen kan ook milde toxiciteit gedurende drie jaar adjuvante behandeling relevant zijn voor de patiënt.

Immunotherapie heeft een plaats als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde, kleincellige longkanker

Ook het kostenplaatje van de behandeling is niet onbelangrijk. Daarnaast is het niet duidelijk of de mooie resultaten wat betreft ziektevrije overleving ook zullen resulteren in betere overleving. In dit verband zijn de vijfjaarsdata van de ADJUVANT-studie interessant. 2 Deze studie toonde eerder een significante verbetering in ziektevrije overleving met adjuvant gefitinib gedurende 24 maanden in vergelijking tot standaard doublet-chemotherapie bij patiënten met gereseceerd N1-N2 EGFR-mutatiepositief niet-gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom. 3

Tijdens het ASCO-congres werd een update van deze studie gepresenteerd na een mediane opvolging van 80 maanden. Het voordeel in ziektevrije overleving met adjuvante gefitinib werd bevestigd, maar vertaalde zich niet in een significant globaal overlevingsvoordeel. Op basis van deze studies is er nog geen indicatie voor het gebruik van gerichte middelen in de adjuvante setting bij moleculair geselecteerde patiënten, besloot prof. Vansteenkiste.

Niet-oncogen-gedreven, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom

Tijdens het ASCO-congres werd een driejaarsupdate gepresenteerd van de fase III-studie CheckMate-227.4 In deze studie werden nivolumab-ipilimumab, doublet-chemotherapie en nivolumab in monotherapie vergeleken als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met PD-L1-positieve tumoren. Het overlevingsvoordeel voor nivolumab- ipilimumab bleef behouden na drie jaar (HR 0,79; 95% CI 0,67-0,93). Prof. Vansteenkiste gaf aan dat Checkmate-227 complex was omdat het primaire eindpunt een aantal keer veranderd werd in de loop van de studie door voortschrijdend wetenschappelijk inzicht. Als gevolg hiervan heeft het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) geen goedkeuring gegeven voor deze behandeling in Europa.

In alle studies met immunotherapie werd er bij aanvang een daling in de overlevingscurve waargenomen, toonde prof. Vansteenkiste. Om dit te vermijden, werd er in de Checkmate-9LA-studie onderzocht of toediening van een beperkte chemokuur bij de start van de behandeling zou leiden tot een snelle ziektecontrole en betere resultaten met immunotherapie. In de fase III-studie Checkmate-9LA werd nivolumab-ipilimumab plus twee cycli van chemotherapie vergeleken met doublet-chemotherapie. 5

De globale overleving na een tussentijdse analyse op een jaar toonde een significant overlevingsvoordeel voor nivolumab-ipilimumab met de beperkte chemokuur bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gemeld. Prof. Vansteenkiste gaf aan dat er in België momenteel drie goedgekeurde chemo-immunocombinaties beschikbaar zijn met vergelijkbare hazard ratio's. Het enige verschil is dat men drie of vier medicijnen moet geven wat uiteraard een impact heeft op de bijwerkingen.

Oncogen-gedreven, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom

Binnen deze setting focuste prof. Vansteenkiste op MET- en RET-genmutaties omdat hier recent nieuwe medicijnen goedgekeurd werden. De MET-tyrosinekinaseremmer capmatinib werd goedgekeurd door de FDA voor eerstelijns- of laterelijnsbehandeling van patiënten met METex14 geavanceerd niet-kleincellig longcarcinoom. Deze goedkeuring was gebaseerd op gegevens van de fase II-studie GEOMETRIE mono-1, die een mooie respons toonde, met name als eerstelijnsbehandeling. 6

Daarnaast werd een update gepresenteerd van de fase II-studie LIBRETTO-001 voor een behandeling met selpercatinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met een RET-fusie-positieve mutatie. 7 In zwaar voorbehandelde patiënten was de objectieve respons 64% en de mediane progressievrije overleving 17 maanden. Bij patiënten die selpercatinib als eerstelijnsbehandeling kregen, was de objectieve respons 85% en de mediane progressievrije overleving nog niet bereikt. Selpercatinib werd goed verdragen. Slechts 2% van de patiënten stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen.

Beide studies tonen veelbelovende resultaten, aldus prof. Vansteenkiste, maar jammer genoeg wil EMA in deze setting enkel goedkeuring geven op basis van gerandomiseerde studies. In België hebben patiënten gelukkig wel toegang tot deze veelbelovende medicijnen via lopende klinische studies.

Gemetastaseerde kleincellige longkanker

De finale analyse van de dubbelblinde fase III-studie Keynote-604 met platinum- etoposide chemotherapie plus ofwel pembrolizumab of placebo werd gepresenteerd tijdens het ASCO-congres. 8 Deze studie had twee primaire eindpunten, namelijk globale overleving en progressievrije overleving. Op basis van twee tussentijdse analyses werd de grens voor een significant verschil in globale overleving vastgelegd op P=0,0128. De finale analyse toonde een voordeel voor pembrolizumab op vlak van progressievrije overleving (HR 0,75; 95% CI 0,61-0,91, P=0,0023). Ook de globale overleving was beter met pembrolizumab, maar het verschil met placebo was niet-statistisch significant (HR 0,80; 95% CI 0,64-0,98, P= 0,0164).

Tijdens het congres werd er ook een update gepresenteerd van de CASPIAN-studie, een open label, fase III-studie met de combinatie durvalumab ± tremelimumab en chemotherapie voor patiënten met gemetastaseerde kleincellige longkanker. 9 De combinatie durvalumab en chemotherapie bleef verbetering in globale overleving aantonen ten opzichte van chemotherapie alleen. Toevoeging van de anti-CTLA-4-component tremelimumab aan chemo-immunotherapie resulteerde niet in betere overlevingsresultaten, maar wel in een toename van toxiciteit.

Prof. Vansteenkiste gaf een overzicht van de resultaten van de vier gerandomiseerde studies waarbij chemotherapie (platinum-etoposide) gecombineerd werd met immunotherapie: IMpower133 met atezolizumab, CASPIAN met durvalumab, Keynote-604 met pembrolizumab en de ECOG-5161 met nivolumab. Alle studies tonen een vergelijkbare bescheiden verbetering in progressievrije en globale overleving door toevoeging van immunotherapie aan chemotherapie en bevestigen aldus dat immunotherapie een plaats heeft als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde, kleincellige longkanker.