SARS-CoV-2 maakt amok tot in de capillairen
Heel vroeg in het onderzoek naar de pathogenese van covid-19 bleek beschadiging van het endotheel met trombusvorming een belangrijk aspect van de aandoening te zijn. Onderzoekers publiceren in New England Journal of Medicine een histopathologische beschrijving van de longletsels. De trombotische schade blijkt groter te zijn dan oorspronkelijk gedacht.
Meldingen over klontervorming in de longen van patiënten waren tot nu toe anekdotisch, zegt coauteur Stijn Verleden (PhD, onderzoeker aan het Laboratory of Respiratory Diseases and Thoracic Surgery - BREATHE - KU Leuven). "De gegevens beperkten zich veeleer tot trombose in de grote bloedvaten, die men kan zien op de CT-scan."
De onderzoekers van de studie in New England Journal of Medicine wilden het wat dieper uitspitten. Ze onderzochten zeven longen verkregen bij de autopsie van patiënten die waren overleden aan covid-19. Ze vergeleken het materiaal met de longen van zeven patiënten die bezweken waren aan een acute respiratory distress syndrome (ARDS) gerelateerd aan H1N1-influenza. Voorts werd ook een vergelijking gemaakt met tien longen afkomstig van niet-geïnfecteerde patiënten die deel uitmaakten van dezelfde leeftijdsgroep als de geïnfecteerde patiënten.
Behandeling aanpassen
In de longen van patiënten met covid-19 waren specifieke histopathologische letsels aanwezig, onder de vorm van ernstige endotheelschade gerelateerd aan intracellulaire viruspartikels. "We zagen uitgebreide trombusvorming in de capillairen", benadrukt Stijn Verleden. "Er waren op dat niveau negenmaal meer klonters aanwezig bij patiënten met covid-19 dan bij patiënten met influenza. Dat is indrukwekkend. We denken dat deze klonters relevanter zijn voor de ziektelast bij covid-19 dan de macrovasculaire trombi."
Een ander opvallend kenmerk van covid-19 is de intense angiogenese. Stijn Verleden: "Een lichte vorm van angiogenese komt ook voor in de niet- geïnfecteerde donorlongen. Bij influenza is het proces iets meer uitgesproken. Maar bij covid-19 is het bijna driemaal zo sterk als bij influenza. Dat bevestigt nogmaals de betrokkenheid van de kleine bloedvaten bij de pathologische processen veroorzaakt door het SARS-CoV-2."
En wat is de praktische weerslag van deze bevindingen? "Het is belangrijk om clinici vanuit de anatomopathologie een houvast te bieden voor het uitstippelen van het therapeutisch beleid. In eerste instantie hebben we nu een duidelijke pathofysiologische basis om antitrombotica toe te dienen bij patiënten met covid-19. De praktijk toonde al dat deze behandeling een gunstig effect heeft, maar het is goed om te weten dat dit waarschijnlijk in belangrijke mate met de betere perfusie en dus vermoedelijk ook betere oxygenatie van de longen te maken heeft."
"Bovendien zit er in onze gegevens een mogelijk uitgangspunt om de aanpak van de patiënten aan te passen. Samen met de clinici denken we dat in het begin van de epidemie patiënten met covid-19 suboptimaal behandeld zijn, door onvoldoende aandacht voor deze microthrombosen. Onze bevindingen bieden meer inzicht in de verschillende componenten die de zuurstofnood bepalen: inflammatoir oedeem speelt een rol, maar men moet rekening houden met de uitgebreide trombose in de microvasculatuur als oorzaak van een deficiënte oxygenatie van het bloed. Het longweefsel is bij covid-19 gewoon anders. Duidelijke richtlijnen voor de praktijk moeten nog worden geformuleerd."
Samen met de clinici denken we dat in het begin van de epidemie patiënten met covid-19 suboptimaal behandeld zijn, door onvoldoende aandacht voor deze microthrombosen' - Stijn Verleden, PhD KU Leuven
Overexpressie van ACE2
Het onderzoek vond in de longen van patiënten met covid-19 of influenza ook een significant hogere expressie van de ACE2-receptor dan in de longen van niet-geïnfecteerde patiënten. Interpretatie? "We hebben die parameter onderzocht omdat we weten dat de ACE2-receptor de ingangspoort van het SARS-Cov-2 naar de cel is", duidt Stijn Verleden. "Deze receptor blijkt ook een rol te spelen bij acute longschade ten gevolge van influenza. Het verband tussen oorzaak en gevolg blijft duister. Enerzijds is het mogelijk dat de infectie een opregulering van de receptor tot stand brengt. Anderzijds kan men ervan uitgaan dat er bij patiënten met covid-19 of influenza van meet af aan een hogere expressie van de receptor bestaat, die hen gevoeliger maakt voor een ongunstige evolutie."
"Dat laatste weerspiegelt zich alvast in de epidemiologie: rokers of ex-rokers zijn gevoeliger voor covid-19 en hebben tegelijk een verhoogde expressie van de ACE2-receptor. Maar wat de causaliteit betreft, denk ik dat de waarheid ergens in het midden ligt: de patiënt heeft aan de basis een vatbaarheid door een verhoogde expressie van de receptor, die door de infectie verder opgereguleerd wordt. Vatbaarheid voor covid-19 via de ACE2-receptor willen we in ons lab verder onderzoeken, aan de hand van ongebruikte donorlongen."
De letsels gerelateerd aan covid-19 zijn indrukwekkend. Vormen ze een mogelijk uitgangpunt voor evolutieve longfibrose, zoals sommige auteurs vrezen? "Andere onderzoekers van het UZ Leuven hebben een studie opgezet om patiënten met covid-19 op langere termijn te volgen", vertelt de Leuvense onderzoeker. "Het lijkt me denkbaar dat er bij een klein percentage van vooral patiënten die op intensieve zorg zijn beademd inderdaad chronische restletsels zullen optreden, die een functionele impact kunnen hebben zoals bij idiopathische longfibrose."
N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2015432.
