Autisme: mTOR, een determinerende signalisatieweg
Vorsers van de ULB hebben ontdekt dat de mTOR-signalisatieweg de functies van het striatum regelt via een complex moleculair mechanisme, waarin het RhoA-eiwit meespeelt en dat uitmondt in een te sterke werking van het specifieke ionenkanaal Kv1.1. mTOR zou een therapeutische target kunnen zijn bij de behandeling van psychiatrische en neurodegeneratieve ziekten.
mTOR integreert tal van moleculaire wegen en werd dan ook in verband gebracht met neuro-ontwikkelingsstoornissen, psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen zoals autisme, schizofrenie en de ziekte van Huntington. Bij al die aandoeningen wordt het striatum in de hersenen aangetast. Het is echter nog niet duidelijk via welke moleculaire mechanismen mTOR meespeelt bij de fysiologie van het striatum.
Een groep van het ULB Neuroscience Institute onder de supervisie van Alban de Kerchove d'Exaerde, directeur onderzoek van het FNRS, heeft zijn onderzoek gericht op autismespectrumstoornissen. 1-2% van de bevolking lijdt aan autismespectrumstoornissen. Er is een belangrijke genetische component.
Meerdere genen die meespelen bij de mTOR-signalisatieweg, zouden daarvoor in aanmerking kunnen komen. De mTOR-weg is van doorslaggevend belang voor allerhande functies van de cellen zoals celgroei, eiwitsynthese, de dynamiek van het cytoskelet en de prikkelbaarheid van de neuronen. Om een beter inzicht te krijgen in autismespectrumstoornissen, moeten we echter nog nagaan hoe en waar de mTOR-weg in de hersenen actief is.
Prof. Alban de Kerchove d'Exaerde en zijn collegae hebben bij transgene muizen aangetoond dat specifieke uitschakeling van het mTOR-gen in het striatum leidt tot minder sociale interacties, minder spontane voortbeweging en een gedrag waarbij ze knikkers gaan begraven. Dat gelijkt dus op de symptomen van autismespectrumstoornissen.
Door middel van elektrofysiologische en farmacologische onderzoeken hebben de vorsers ontdekt dat de elektrische eigenschappen van de neuronen bij verlies van mTOR veranderen via een specifiek ionenkanaal (Kv1.1) en dat blokkade van dat kanaal de afwijking kan corrigeren. Ze hebben bij microscopisch onderzoek vastgesteld dat de structuur van de neuronen verandert bij verlies van mTOR (minder vertakkingen als gevolg van afwijkingen bij de recyclage van de celmembranen) en dat het mogelijk is de vertakkingen te herstellen door het eiwit RhoA te blokkeren.
Die ontdekkingen kunnen ons op het spoor zetten van nieuwe, gerichte geneesmiddelen niet alleen voor autismespectrumstoornissen, maar ook voor andere psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, waarbij de mTOR-weg ook meespeelt.
(referentie: Biological Psychiatry, 2 juni 2020, doi:10.1016/j.biopsych.2020.05.029)