Nog geen sluitende bewijzen voor antivirale behandeling
Een paar gecontroleerde studies rond kandidaat-antivirale behandelingen tegen covid-19 zijn intussen gepubliceerd. Bemoedigende resultaten blijven schaars. Tijdsdruk steekt het werk spaken in de wielen.
Een studie rond het gebruik van hydroxychloroquine werd gepubliceerd in de eerste week van mei (1). De populatie bestond uit 150 patiënten. De meeste hadden een lichte tot matige ziekte. Een lichte ziekte stemde overeen met respiratoire symptomen, zonder afwijkende beeldvorming. Bij een matige ziekte waren er wél letsels op de beeldvorming te zien, maar had de patiënt geen zuurstofnood. Patiënten met een ernstige ziekte waren diegene die zuurstof kregen.
De studie vergeleek de standaardbehandeling met de standaardbehandeling + hydroxychloroquine. Het eindpunt was de negatieve conversie van de PCR-test (staalafname in de hoge of lage luchtwegen) na 28 dagen. Het eindpunt werd niet bereikt: het percentage van patiënten met een negatieve conversie verschilde niet tussen beide groepen.
De auteurs van deze Chinese studie merken op dat hun patiënten in een laattijdig stadium hydroxychloroquine hadden gekregen (mediaan: 16 dagen na het opkomen van de klachten), terwijl men ervan uitgaat dat men bijvoorbeeld influenza het best kan behandelen binnen 24 uur na het opkomen van de symptomen, wat overeenstemt met het ideale tijdsvenster. Bovendien werd er geen enkele beperking opgelegd aan het gebruik van antivirale middelen in de controlegroep, omdat dit in de prille fase van de epidemie niet ethisch zou geweest zijn. Gezegd moet nog dat de incidentie van bijwerkingen significant hoger was in de groep met hydroxychloroquine (zie ook kader).
Study power
Minstens even belangrijk was dat de studie onvoldoende power had, omdat het includeren vroegtijdig moest worden stilgelegd toen de epidemie luwde. Dat was ook het lot van een gerandomiseerde gecontroleerde studie rond remdesivir, die een week voordien in de medische pers kwam (2). Ook deze studie haalde haar primaire eindpunt niet, met name: het sneller optreden van klinische verbetering ten opzichte van de controlegroep. Een commentator in The Lancet benadrukt dat men uit studies met onvoldoende power die hun primaire eindpunt niet halen, niet kan besluiten of het onderzochte middel al dan niet werkt (3).
Momenteel loopt een gerandomiseerde gecontroleerde studie met remdesivir onder leiding van het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID). Hoofdonderzoeker Anthony Fauci kondigde op een persconferentie bemoedigende resultaten aan, maar de studie is nog niet gepubliceerd.
Eerder al verscheen een studie met lopinavir/ritonavir (4). Deze had geen gebrek aan power. Er werden zelfs meer patiënten geïncludeerd dan voorzien. En toch, ook hier weer een opdoffer: de bitherapie versnelde de klinische verbetering niet. Andermaal hebben de auteurs bedenkingen bij het protocol. Hun populatie bestond uit zwaar zieke patiënten, zoals bleek uit de buitengewoon hoge sterfte.
Intussen kon de combinatie van lopinavir/ ritonavir met interferon-1bèta en ribavirine in een studie de tijdspanne tot negatieve conversie wel significant verkorten ten opzichte van lopinavir/ritonavir alleen (5). Er trad een snellere klinische verbetering op bij patiënten die vroegtijdig werden behandeld (binnen 7 dagen), maar niet in de groep met laattijdiger behandeling. Verder onderzoek is nodig, onder andere omdat de subgroepen klein uitvielen.
Zonder placebo
Het zoeken naar een antivirale behandeling voor covid-19 is een taaie opgave. In de hoop patiënten zo snel mogelijk te helpen, werken onderzoekers met de beschikbare patiëntpopulaties en middelen. Dat verklaart o.a. waarom studies niet placebogecontroleerd zijn: het aanmaken van geschikt placebo vergt kostbare tijd.
(1) BMJ 2020;369:m1849.
(2) Lancet 2020; 395: 1569-78.
(3) Lancet 2020; 395: 1525-1526.
(4) N Engl J Med 2020; 382:1787-1799.
(5) Lancet 2020; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4.
Veiligheidsprobleem
De studie die vorige vrijdag in The Lancet verscheen, ging niet zozeer over doeltreffendheid, dan wel over veiligheid. Er werd al eerder in heel wat middens fronsend gekeken naar het massale gebruik van chloroquine en hydroxychloroquine bij gehospitaliseerde patiënten met covid-19.
De studie van Mehra et al. berekent aan de hand van een multinationaal patiëntregister dat het gebruik van chloroquine of hydroxychloroquine, al dan niet in combinatie met een macrolide, het risico van de novo ventriculaire ritmestoornissen en overlijden tijdens de hospitalisatie significant verhoogt, in vergelijking met een controlegroep van covid-patiënten die geen van deze middelen toegediend kregen. Het verband bleef overeind na controle voor een hele reeks potentiële verwarrende variabelen, zoals de leeftijd en onderliggend chronisch lijden.
Lancet 2020; https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31180-6.