Opvallende studies bij prostaatkanker

Met prof. dr. Piet Ost, kliniekhoofd radiotherapie van het UZ Gent, hadden we een gesprek over de belangrijkste communicaties op het vlak van prostaatkanker op ASCO GU 2020.

15 april 2020

Een eerste studie geselecteerd door prof. Piet Ost ging over PSMA PET/CT-staging in de primaire setting met 18F-DCFPyL (PyL), een nieuw PSMA-gericht PET-radiofarmacon. De diagnostische prestatie van PyL PET/CT werd geëvalueerd in de Osprey-studie, een fase 2/3-studie bij 252 patiënten met een hoogrisicoprostaatkanker voor wie een radicale prostatectomie met lymphadenectomie gepland was (cohort A).

Het primaire doel van de studie was het beoordelen van de sensitiviteit en de specificiteit van PyL PET/CT voor de detectie van uitgezaaide prostaatkanker in de bekkenlymfeklieren vergeleken met histopathologie van de patiënten voor de prostatectomie. Drie centrale, onafhankelijke nuclearisten evalueerden de PyL-scans.

Prof. Ost geeft aan dat zowel de sensitiviteit als de specificiteit per reader goed overeen kwam, dus de inter-operator dependency was vrij laag. Een belangrijk pluspunt van een PyL-scan is dat de specificiteit hoog is. Wanneer met een PyL-scan dus een positieve klier in het bekken gevonden wordt, dan is dit in de meeste gevallen een echt positieve klier. De sensitiviteit daarentegen was teleurstellend (ongeveer 40%), zeker voor klieren kleiner dan 5 mm. Dit wijst erop dat een belangrijk deel van de positieve klieren wordt gemist. Als we als cut-off klieren groter dan 5 mm nemen, dan was de sensitiviteit iets beter.

Het is momenteel nog niet duidelijk of iedereen een PSMA PET/CT moet krijgen en wat we met deze resultaten moeten doen

Volgens prof. Ost heeft deze PSMA PET/CT als staging tool zeker nut. Bij de start van de studie had meer dan 96% van alle patiënten geen nodale of gemetastaseerde ziekte op basis van standaardbeeldvorming. Met PyL PET/CT werd in 27% van de patiënten N1/M1-ziekte vastgesteld, meer bepaald N1M0-ziekte bij 14,6% van de patiënten en NxM1-ziekte bij 12,3% van de patiënten. Dit werd trouwens ook bevestigd bij de lymphadenectomie.

Kunnen we dus best altijd PET/CT voor staging doen? Misschien is deze vraag op basis van één dergelijke trial nog niet volledig beantwoord, maar prof. Ost gaf aan dat dr. Calais in dezelfde sessie op ASCO GU eigen nog niet gepubliceerde data toonde met een gelijkaardige set-up en vergelijkbare resultaten als de Osprey-studie. Wat betekent dat er nu dus twee studies met gelijkaardige resultaten zijn die op een prospectieve manier de specificiteit en de sensitiviteit van PSMA PET/CT voor de klieren in het bekken hebben nagegaan. We kunnen deze data dus als robuust beschouwen. Toch is het momenteel nog niet duidelijk of iedereen een PSMA PET/CT moet krijgen en wat we met deze resultaten moeten doen. Met name als de scan negatief is, blijkt er toch nog een grote kans te zijn op positieve klieren. Anderzijds zijn er momenteel een groot deel patiënten waarbij een lymphadenectomie wordt uitgevoerd die niet nodig blijkt te zijn en dit ten koste van een hoge morbiditeit. Voorstanders zeggen om toch een PSMA PET/CT te doen en bij een negatieve scan alleen de prostaat behandelen. Bij een recidief kan dan nog steeds een PSMA PET/CT gedaan worden en in tweede tijd een lymphadenectomie of een radiotherapie op de klieren. Prof. Ost besluit dat een PyL PSMA PET/CT-scan als staging voor een eerste selectie kan zorgen om lymphadenectomie te verminderen, rekening houdend dat er een populatie is waarbij we understaging doen, maar dit is een klinische afweging die we moeten maken.

Metastasegerichte therapie

De fase 2-studie STOMP includeerde asymptomatische patiënten met prostaatkanker die meer dan zes maanden na een primaire, curatieve behandeling een biochemisch recidief hadden, meer specifiek maximaal drie N1/M1-laesies op de choline-PET/CT-scan en een serumtestosteronspiegel boven 50 ng/dl. Deze patiënten (N=62) werden willekeurig toegewezen aan observatie- of metastasegerichtetherapie (MDT) van alle gedetecteerde laesies. De ADT-vrije overleving was na vijf jaar 8% in de observatiegroep en 34% in de MDT-groep (HR 0,57; log-rank p = 0,06).

Tevens werd er geprobeerd om ook al hardere eindpunten te exploreren zoals de castratieresistente prostaatkankervrije overleving. Hier werd in de analyse per protocol mogelijk een voordeel van interventie geobserveerd, maar dit werd nog niet waargenomen in de intent- to-treat populatie. Langere opvolging is nodig om een verschil in de hardere eindpunten te bevestigen. De resultaten tonen ook aan dat de prostaatkankermortaliteit vrij laag is bij patiënten met oligometastasen, wat aangeeft dat we deze patiënten niet altijd direct moeten behandelen met systemische therapie.

Prof. Ost wil nogmaals benadrukken dat het onderzoeksdesign van de STOMP-studie een fase 2-studie is, en dat het dus geenszins de bedoeling is om op basis van deze resultaten de klinische praktijk te veranderen (zie kader voor een meer uitgebreide analyse).

Impact op levenskwaliteit

Prof. Ost selecteerde twee studies waarbij gekeken werd naar de impact van de behandeling op de levenskwaliteit. Met de stijging van het aantal verschillende behandelingen die beschikbaar zijn, wordt deze levenskwaliteit voor de patiënt en voor de arts een belangrijke parameter bij het maken van een keuze.

De STAMPEDE-studie toonde al aan dat zowel docetaxel als abiraterone de algemene overleving bij mannen met lokaal gevorderde of uitgezaaide hormoongevoelige prostaatkanker verbeteren. In deze studie werden ook quality of life (QOL)-scores geanalyseerd bij patiënten die gerandomiseerd werden voor docetaxel of abiraterone, bovenop de behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT). Aan de patiënten werd gevraagd om zelfevaluatievragenlijsten in te vullen met betrekking tot hun levenskwaliteit (EORTC QLQ C30 en PR25), zowel tijdens de behandeling als gedurende de follow-up.

De analyses besproken tijdens ASCO GU richtten zich op de QOL-data van de eerste twee jaar na randomisatie. Een scoreverschil van vier punten of meer werd vooraf gedefinieerd als klinisch zinvol. De antwoorden van 173 mannen in de docetaxelgroep en 342 mannen in de abirateronegroep met vergelijkbare globale QOL-scores bij randomisatie werden geanalyseerd. De gemiddelde globale QOL-score na twee jaar was hoger bij patiënten die behandeld werden met abiraterone. Hoewel het verschil statistisch significant was, voldeed het niet aan de vooraf gedefinieerde parameter van klinische relevantie (+3,9; 95% CI 0,6 tot 7,1; p=0,021).

Het grootste verschil tussen beide groepen werd gezien in het eerste jaar van de behandeling. Bij patiënten in de docetaxelgroep werd er al vanaf 12 weken een daling in kwaliteit van leven gerapporteerd. Symptomen zoals vermoeidheid en pijn waren ook erger in de docetaxelgroep dan in de abirateronegroep. Recuperatie leek vrij lang te duren en zelfs na twee jaar bleef de kwaliteit van leven lager in de docetaxel- dan in de abirateronegroep.

Prof. Ost benadrukt dat deze informatie moet besproken worden met de patiënt bij het overlopen van de behandelingsopties, met name dat je bij docetaxel een snellere daling krijgt van kwaliteit van leven. De patiënt moet er zich wel bewust van zijn dat hij in de meeste gevallen refractair wordt aan abiraterone en dan uiteindelijk ook docetaxel zal krijgen. Dat wil zeggen dat hij ofwel in eerste instantie kiest voor een behandeling met een grote impact op zijn kwaliteit van leven ofwel pas in een latere fase van zijn ziekte.

In de CARD-studie werd onderzocht of patiënten met een uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker die al abiraterone (of enzalutamide) en docetaxel hebben gehad, in een derde lijn het beste kunnen worden behandeld met cabazitaxel of met de andere androgeenblokker (abiraterone of enzalutamide). De CARD-studie toonde zowel een superieure overleving zonder radiologische progressie (rPFS) als een superieure globale overleving (OS) voor cabazitaxel in vergelijking met androgeen deprivatie therapie (abiraterone of enzalutamide) ( N Engl J Med, 2019). In een presentatie tijdens ASCO GU werden de veranderingen in pijn en levenskwaliteit besproken. Een pijnrespons werd gedefinieerd als een afname van minstens 30% vanaf baseline in BPI-SF-pijnintensiteitsscore zonder verhoogd gebruik van pijnstillers.

Levenskwaliteit werd beoordeeld aan de hand van de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) vragenlijst. Een klinisch zinvolle verbetering of verslechtering van de totale FACT-P-score werd gedefinieerd als een verschil van ± 10 punten ten opzichte van de waarde op baseline. Klinisch zinvolle veranderingen in kwaliteit van leven en pijnrespons werden bevestigd via twee opeenvolgende evaluaties met een tussenperiode van minstens drie weken tijdens de behandelingsperiode.

Van de 255 gerandomiseerde patiënten hadden er 172 (67,5%) matige tot ernstige pijn bij randomisatie. Cabazitaxel was geassocieerd met een grotere pijnrespons in vergelijking met androgeendeprivatietherapie (abiraterone of enzalutamide) (45,9% vs. 19,3%; p < 0,0001). Tevens werd een vertraagde pijnprogressie geobserveerd na 12 maanden met cabazitaxel (66,2% vs. 45,3% (HR 0,55; 95% CI 0,32- 0,97; p = 0,0348). Ook waren er minder symptomatische botcomplicaties met cabazitaxel.

Cabazitaxel en de androgeenblokkers hadden een vergelijkbaar effect op de kwaliteit van leven, maar de duur tot een daling van de levenskwaliteit was langer met cabazitaxel dan met androgeendeprivatietherapie (14,8 vs. 8,9 maanden (HR 0,72; 95% CI 0,44-1,20; p = 0,2072). Mede dankzij deze resultaten concludeerde prof. Ost dat het in de praktijk niet meer aangeraden is om abiraterone of enzalutamide back to back te geven, aangezien het op basis van deze data duidelijk is dat cabazitaxel in een derdelijnsbehandeling bij een gemetastaseerd hormoonresistent prostaatcarcinoom, naast een verbetering in rPFS en OS, ook bijdraagt tot een betere levenskwaliteit.

Op basis van deze data is het duidelijk dat cabazitaxel in een derdelijnsbehandeling bij een gemetastaseerd hormoonresistent prostaatcarcinoom, naast een verbetering in rPFS en OS, ook bijdraagt tot een betere levenskwaliteit

Hypofractionering

Hypofractionering, een hogere dosis straling per radiotherapiesessie waardoor er minder bestralingen nodig zijn, is in de huidige praktijk de standaardbehandeling geworden. Vijfjaarsresultaten van de CHHiP-studie, één van de eerste en grootste studies die hypofractionering versus conventionele radiotherapie onderzocht heeft, toonde al aan dat hypofractie van 60 Gy/20 fracties niet inferieur was aan 74 Gy/37 fracties (Lancet Oncology, 2016).

De 8-jaarsresultaten van deze studie, gepresenteerd tijdens het ASCO GU-congres, liggen in dezelfde lijn, dus het verkorten van de radiotherapie naar 60 Gy/20 fracties is even effectief als 74 Gy/37 fracties. Metastasevrije overleving was 95% in beide groepen. De blaas- en darmtoxiciteit van graad 3 en meer, gescoord door de artsen, schommelde rond 2%. Beoordelingen door de patiënt (matige of grote last van blaas of darm) lagen iets hoger (5-10%) en zijn volgens prof. Ost realistischer. Hij benadrukte dat dit betekent dat 90% van de patiënten het nog goed doet na acht jaar zonder belangrijke blaas- en darmklachten. De toxiciteit op langere termijn van kortere fracties is nog niet gekend.

STOMP in detail

Prof. dr. Piet Ost presenteerde op ASCO GU 2020 de vijfjaarsresultaten van de Belgische, multicentrische STOMP-studie. Slechts zelden krijgt een Belgische spreker een podium op ASCO GU, dus we feliciteerden prof. Ost en vroegen hem om de resultaten van zijn studie toe te lichten.

Prof. Ost benadrukte nogmaals dat het onderzoeksdesign van de STOMP-studie een fase 2-studie is, en dat het dus geenszins de bedoeling is om op basis van deze resultaten de klinische praktijk te veranderen.

In de STOMP-studie werden asymptomatische patiënten met prostaatkanker geïncludeerd als ze een biochemisch recidief hadden na een primaire, curatieve behandeling, meer specifiek wanneer ze maximaal drie N1/M-laesies op de choline-PET/CT-scan vertoonden met daarbij ook een serumtestosteronspiegel van meer dan 50 ng/dl. Deze patiënten (N=62) werden willekeurig toegewezen aan observatie of metastasegerichte therapie (MDT) van alle gedetecteerde laesies.

Prof. Ost verduidelijkte dat het primaire eindpunt van de STOMP-studie een surrogaat eindpunt is, namelijk androgeendeprivatietherapie (ADT)-vrije overleving. ADT werd geïnitieerd bij symptomatische progressie, lokale progressie van de baseline metastases of progressie met drie of meer N1/M1-laesies. De ADT-vrije overleving was na vijf jaar 8% in de observatiegroep en 34% in de MDT-groep (HR 0,57; log-rank p = 0,06).

Metastasegerichte therapie

Tevens werd er geprobeerd om ook al hardere eindpunten te exploreren, zoals de castratieresistente prostaatkankervrije overleving (CRPC). Hier werd in de analyse per protocol mogelijk een voordeel van interventie geobserveerd, maar dit werd nog niet waargenomen in de intent-to-treat populatie. De vijfjaars-CRPC-vrije overleving was 53% in de surveillancegroep en 76% in de MDT-groep (HR 0,62; log-rank p = 0,27). Om deze resultaten te bevestigen, is een langere opvolging nodig.

Na een mediane follow-up van 5,3 jaar was de totale overleving na vijf jaar 85%. Zes van de 14 overlijdensgevallen werden toegeschreven aan prostaatkanker. Deze resultaten tonen aan dat de mortaliteit van prostaatkanker vrij laag is bij patiënten met oligometastases. Deze patiënten moeten dus niet altijd direct worden behandeld met ADT.

Prof. Ost: "MDT is momenteel geen standaardpraktijk bij deze patiëntenpopulatie. Hopelijk kan verder onderzoek aantonen dat deze aanpak zinvol is. Ook in België zijn er heel wat mogelijkheden om in een dergelijke studie in te stappen. Een aantal nieuwe trials worden momenteel opgestart of zijn reeds bezig met rekruteren, namelijk STORM voor N1, DART voor M1, LOMP voor de novo M1 en OligoCare."

Piet Ost et al., Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence (STOMP): Five-year results of a randomized phase II trial, J Clin Oncol 38, 2020 (suppl 6; abstr 10)