Genezing in het vooruitzicht

DIABETES Met de combinatie van een GLP1 -agonist en een remmer van DYRK1A (dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A) kan men de bètacellen van de pancreas aanzetten tot een replicatieratio van 5 tot 6% per dag. Dat is meer dan tot nog toe bereikt werd in eerdere studies met een DYRK1A-remmer alleen. Dankzij deze nieuwe resultaten daagt de hoop dat men bij diabetespatiënten het aantal bètacellen in de pancreas zou kunnen normaliseren in een tijdspanne van twee tot drie jaar.

Jean-Luc Schouveller - 19 maart 2020

Naarmate het onderzoek vordert, lijkt het idee dat men diabetes kan genezen steeds minder utopisch. De replicatieratio van de bètacellen is momenteel nog te laag, maar het proces loopt steeds sneller. Laten we toch maar realistisch blijven: er is nog een lange weg te gaan om diabetes type 1 en 2 van de kaart te vegen.

Bètacellen aanvoeren of aanmaken

Het aantal bètacellen dat in de pancreas insuline aanmaakt, is met meer dan 90% afgenomen bij diabetes type 1, en met bijna 50% bij diabetes type 2. Onderzoekers proberen het gebrek aan bètacellen te remedieren, om zo de patiënt te kunnen genezen. Eén mogelijkheid is transplantatie van de volledige pancreas of van de eilandjes van Langerhans alleen. Maar omdat donoren zeldzaam zijn, hebben maar een paar duizenden diabetespatiënten toegang tot deze procedures. Dat terwijl er wereldwijd meer dan 400 miljoen personen diabetes hebben. Bovendien moet de patiënt na transplantatie levenslang een immunosuppressieve behandeling krijgen. Ook stamcellen openen perspectieven, maar deze techniek blijft tot op heden experimenteel. Daarnaast is de kostprijs te hoog om een toepassing op grote schaal mogelijk te maken.

De combinatie van een GLP1-agonist en een DYRKIA-remmer bracht een replicatieratio van 5 tot 6% per dag tot stand, met een perfecte specificiteit voor de bètacellen

Wetenschappers hebben het geweer van schouder veranderd: ze scheppen een kader waarbij het lichaam zelf bètacellen kan aanmaken.

Een lange zoektocht

Deze nieuwe aanpak is dagelijkse kost voor dr. Andrew Steward en zijn collega's van de Icahn School of Medicine, Mount Sinai Hospital, New York. In 2015 publiceerde dit team in Nature Medicine de resultaten van een eerste experimenteel onderzoek met een specifieke DYRKIA-remmer. Harmine - zou heet de stof - is een alkaloïd dat wordt bereid uit de wortels van het woestijnplantje Peganum harmala of Syrische wijnruit. De onderzoekers bereikten er een replicatieratio van 2% per dag mee. Dat was een eerste interessant resultaat, maar het volstond niet om de massa bètacellen volledig te herstellen. Bovendien weet men dat harmine een sterk hallucinogeen effect heeft.

De onderzoekers wilden deze piste absoluut verder bewandelen, maar moesten op zoek naar substanties die een snellere celproliferatie tot stand konden brengen, met een hogere specificiteit voor de bètacellen, en vooral betere garanties voor een veilige behandeling.

Daarom gingen andere teams de DYRK1A-remmers combineren met TGF-bèta-SFremmers (TGF-bèta SF staat voor Transforming Growth Factor-beta superfamily). TGF-bèta-SF-remmers zijn een familie van eiwitten met talrijke effecten die inpikken op de celgroei en -differentiatie, alsook op de homeostase en de immuniteit. Het resultaat van deze werkwijze is een replicatieratio van 8% per dag. Keerzijde van de medaille is echter een zeer beperkte specificiteit voor de bètacellen van de pancreas.

Een formidabel duo

Zopas heeft de literatuur melding gemaakt van een nieuwe doorbraak. De studie maakte deel uit van een thesis ontwikkeld door dr. Courtney Ackeifi, een medewerkster van dr. Steward. Zij tastte in vitro een brede waaier van farmacologische substanties af, in de hoop er één te vinden die het effect van harmine op de celregeneratie kon versterken, met een hogere specificiteit. Onder de kandidaten bevonden zich de GLPl-agonisten, waarvan de specificiteit voor de bètacellen niet meer hoeft te worden aangetoond.

Dr. Ackeifi deed een beloftevolle vaststelling, toen ze gelijk welke GLPl-agonist combineerde met gelijk welke DYRKIA-remmer: de combinatie bleek synergistisch en bracht een replicatieratio van 5 tot 6% per dag tot stand, met een perfecte specificiteit voor de bètacellen. Het effect was zichtbaar zowel bij bètacellen van diabetespatiënten als bij bètacellen van gezonde personen.

Deze vaststellingen werden in vivo bevestigd toen de onderzoekers menselijke bètacellen transplanteerden bij muizen met diabetes, na toedienen van de combinatiebehandeling: de dieren gingen meer insuline produceren en kregen hun glucosewaarden beter onder controle. Tijdens een zeven dagen durende follow-up zag men bij de muizen geen enkele ernstige bijwerking.

De onderzoekers denken dat men met de vastgestelde replicatieratio het contingent aan bètacellen zou kunnen herstellen in een tijdspanne van twee tot drie jaar. De volgende stap bestaat erin de levensverwachting van de aangemaakte bètacellen te beoordelen, in vitro én in vivo. De veiligheid, de juiste dosering en het optimale doseringsschema moeten worden bepaald. Het ondenkbare is dus mogelijk geworden, maar het zal nog wel wat tijd vragen vóór studies bij de mens van start kunnen gaan.