PARP-remmers op de Oncologiedagen

OVARIUMKANKER Op 14 en 15 november 2019 vonden de 25e Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen plaats in het Congrescentrum Papendal in Arnhem. In tegenstelling tot de voorbije jaren was er heel weinig Vlaamse inbreng. Toch was er een mooi programma samengesteld met verschillende onderwerpen gericht op de dagelijkse praktijk. We beperken ons hier tot de voordracht van prof. dr. Els Witteveen, werkzaam aan het UMC Utrecht, over de recente vooruitgang bij het ovariumcarcinoom.

18 december 2019

Prof. Witteveen startte haar voordracht met een wat deprimerende grafiek over de evolutie van de 5-jaarsoverleving bij het ovariumcarcinoom over de laatste 30 jaar. Heel veel evolutie is er eigenlijk niet, beweerde ze. Diagnose in de jaren '90 van de vorige eeuw leidde tot een 5-jaarsoverleving van 32% tegenover 38% wanneer de diagnose in de periode 2008 tot 2012 werd gesteld.

De primaire behandeling is trouwens ook al gedurende een aantal jaren dezelfde, met name een maximale cytoreductie in combinatie met platinumbevattende chemotherapie. Maar, er is nog steeds geen duidelijke internationale conclusie over primaire versus intervaldebulking. En ook over intraperitoneale therapie is er nog geen overeenstemming. Maar recentelijk op ESMO waren er een aantal studies met PARP-inhibitoren die als zeer bemoedigend mogen beschouwd worden.

Maar ook de positieve resultaten van de OVIPHEC-studie zijn zeer bemoedigend. Deze Nederlandse studie bekijkt het succes van een HIPEC-behandeling bij tumoren die niet in aanmerking komen voor enkel een primaire debulking vanwege de uitgebreidheid van de ziekte. HIPEC is een techniek waarbij de buik aan het einde van de operatie wordt gespoeld met verwarmde chemotherapie. In deze studie werden patiënten eerst behandeld met drie kuren standaardchemotherapie (carbo + paclitaxel), daarna gerandomiseerd tussen standaardchirurgie (intervaldebulking) met of zonder HIPEC, waarna nog drie kuren chemotherapie gegeven werden.

Deze studie toonde een overlevingswinst van 11,8 maanden (HR 0,67) voor de groep die met HIPEC werd behandeld. Voor patienten die wel een primaire debulking-operatie kunnen ondergaan met daarna zes kuren chemotherapie, is het effect van HIPEC in combinatie met deze primaire debulking nog onbekend. Om die reden werd dan ook OVIPHEC-2 opgestart met het primaire doel te onderzoeken of de toevoeging van HIPEC aan een primaire debulking-operatie zorgt voor een betere algehele overleving van de patiënt.

PARP-remmers

Een tweede deel van de voordracht handelde over PARP-remming. PARP is een natuurlijk voorkomend eiwit dat helpt om schade aan het erfelijk materiaal van cellen te herstellen. Het PARP-eiwit helpt kankercellen die beschadigd zijn te herstellen PARP-remmers blokkeren de activiteit van het PARP-eiwit waardoor de kankercel minder goed schade kan herstellen en daardoor stopt met groeien. Tumoren die niet goed in staat zijn om beschadigingen aan het erfelijk materiaal te herstellen zijn dan ook gevoelig voor PARP-remmers. Dat is het geval bij vrouwen met eierstokkanker met een BRCA-mutatie.

Bij ons is olaparib momenteel de enige PARP-remmer die terugbetaald is en dan nog enkel bij patiënten met een BRCA-gemuteerd hooggradig sereus ovariumcarcinoom. Bovendien moet die patiënte minstens twee voorafgaande lijnen platinumbevattende chemotherapie gekregen hebben en een volledige of partiële respons getoond hebben op deze chemotherapie. De studies die op ESMO gepresenteerd en hier door prof. Witteveen samengevat werden, zijn dan ook zeer interessant omdat ze het gebruik van PARP-remmers gaan evalueren in een veel bredere populatie.

Zowel de PRIMA als de VELIA waren studies die gedaan werden in eerste lijn. In de PRIMA-studie werden patiënten met een stadium III-IV ovariumcarcinoom die een goede respons hadden getoond op een platinumbevattende chemotherapie gerandomiseerd in een 1 op 2 verhouding tussen niraparib en placebo. In eerste instantie werd 300 mg niraparib éénmaal per dag gegeven. Naar aanleiding van eerdere publicaties werd bij patiënten met een lichaamsgewicht beneden de 77 kg en/of bloedplaatjes beneden de 150.000 per µL de dagelijkse dosis teruggebracht tot 200 mg.

Niraparib werd gedurende drie jaar genomen, als er natuurlijk geen belangrijke toxiciteit werd vastgesteld. Belangrijk om weten is dat de patiënten die initieel bij de primaire chirurgie een complete debulking hadden, geëxcludeerd werden, wat eigenlijk betekent dat de goede prognostische groep uit deze studie is weggelaten. Primair eindpunt was progressievrije overleving. In de totale populatie werd een significant betere progressievrije overleving bereikt voor patiënten die niraparib hebben gekregen met een hazard ratio van 0,62. In de groep met een tekort aan homoloog recombinatie (homoloog recombinatie deficiënte populatie (HRD)) is het verschil tussen placebo en niraparib nog veel meer uitgesproken met een mediane progressievrije overleving van 21,9 maanden voor niraparib versus 10,4 met placebo (HR = 0,43 (95% CI: 0,31-0,59; P <,001) (figuur 1).

Subanalyses

Interessant is de subanalyse naar homoloog recombinatiestatus. Zowel de BRCA-gemuteerde patiënten, als de patiënten met een andere homoloog recombinatiedeficiëntie, als de pati-enten die geen problemen hebben met het reparatiemechanisme, vertonen een betere progressievrije overleving op niraparib in vergelijking met placebo. De bijwerkingen zijn gekend: vermoeidheid, misselijkheid en wat beenmergtoxiciteit waarvoor soms wat dosisaanpassingen nodig zijn en dat was in deze studie niet anders.

De VELIA-studie richtte zich eveneens op vrouwen met een stadium III-IV ovariumcarcinoom. Het is een driearmige studie waarbij aan één arm chemotherapie plus velaparib met een onderhoudsbehandeling met velaparib werd gegeven en in de andere arm eveneens chemotherapie plus velaparib werd gegeven, maar nu met placebo als onderhoudsbehandeling. De derde arm was dan de controle-arm en hierin kregen patiënten enkel chemotherapie.

Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. Verschil met de PRIMA-studie is dat hier slechts twee jaar therapie werd gegeven waarvan zes maanden in combinatie met chemotherapie. De dosis velaparib die werd gegeven in combinatie met de chemotherapie was lager dan de dosis in de onderhoudsbehandeling (150 mg versus 400 mg). De analyse die op ESMO werd gepresenteerd behelst enkel de vergelijking tussen de controlearm en de arm met velaparib zowel in combinatie als in onderhoudsbehandeling.

De progressievrije overleving is significant beter met velaparib dan met placebo en dat zowel in de totale populatie (HR: 0,68 (95% CI: 0,56-0,83; P <,001)), in de HRD-populatie (HR: 0,57 (95% CI: 0,43-0,76; P <,001)) als in de BRCA-gemuteerde groep (HR: 0,44 (95% CI: 0,28-0,68; P <,001) (figuur 2). Het beoordelen van de toxiciteit wordt hier natuurlijk bemoeilijkt door het feit dat chemotherapie en velaparib eerst gedurende zes maanden werden samen gegeven. Beenmergtoxiciteit is de meest voorkomende graad 3-nevenwerking.

Nieuwe standaard

Prof. Witteveen concludeert dat een onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer bij de primaire behandeling van patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom een toename in progressievrije overleving geeft. Deze toename blijkt het grootst te zijn in de subgroep met een homoloog recombinatiedeficiëntie. In beide studies zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen opgedoken. PARP-remmers in onderhoudsbehandeling lijken dan ook een nieuwe standaard te worden voor het gevorderd ovariumcarcinoom na een respons op de klassieke chemotherapie.

In the pipeline

In deze rubriek van BOhN geven we u informatie over preklinische ontdekkingen of de prille ontwikkeling van een of meer geneesmiddelen. Ze worden misschien de oncologie en de hematologie van morgen. Of net niet. In dit nummer beschrijven we enkele geneesmiddelen die door het EMA in de EU of de FDA in de VS zijn goedgekeurd.

Atezolizumab bij NSCLC

Het gebruik van atezolizumab (Tecentriq®) in combinatie met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine werd door de FDA goedgekeurd als eerstelijnstherapie bij patiënten met een gemetastaseerd niet-spinocellulair NSCLC zonder EGFR- of ALK-mutatie. 1

Romiplostim bij immunologische trombopenie

De FDA heeft eveneens het gebruik van romiplostim (Nplate®) goedgekeurd bij kinderen van minstens één jaar met een immunologische trombocytopenie sinds minstens 6 maanden die onvoldoende reageren op corticosteroïden, immunoglobulines of een splenectomie. 1

Pembrolizumab voor merkelcelcarcinoom

Via een versnelde procedure heeft de FDA pembrolizumab (Keytruda®) goedgekeurd voor volwassenen en kinderen met een plaatselijk recidief van of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom. 1

Calaspargase Pegol-mknl bij ALL

Ook het gebruik van calaspargase pegol-mknl (Asparlas®), een asparaginespecifiek enzym, werd goedgekeurd in combinatie met andere cytostatica bij de behandeling van kinderen en jongvolwassenen van 1 maand tot 21 jaar met een acute lymfatische leukemie (ALL). Dat nieuwe geneesmiddel wordt minder vaak toegediend dan andere producten op basis van pegaspargase. 1

Dasatinib bij kinderen met Ph+ ALL

De FDA heeft de indicatie voor dasatinib tabletten (Sprycel®) uitgebreid tot de behandeling van kinderen vanaf de leeftijd van 1 jaar met een acute philadelphiachromosoompositieve lymfatische leukemie in combinatie met chemotherapie.1

Gilteritinib voor de behandeling van AML

Tijdens zijn vergadering in september heeft het Comité voor Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik (CHMP) van het Europese geneesmiddelenbureau (EMA) een vergunning verleend voor het in de handel brengen van gilteritinib (Xospata®) voor de behandeling van volwassen patiënten met een relaps van of een refractaire acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie. Over het algemeen volgt de Europese goedkeuring zes weken later. 2

1. FDA News Release

2. EMA News Release