Nieuwe biologicals voor ernstig astma bij kinderen

PNEUMOLOGIE Sinds enige tijd kan ernstig astma bij kinderen ook behandeld worden met biologische geneesmiddelen, de zogenaamde biologicals. Tijdens de Belgian Pneumology Days gaf dr. Mariëlle Pijnenburg, van het Erasmus Medical Center Rotterdam, een overzicht van de verschillende nieuwe behandelingen en de uitdagingen die gepaard gaan bij het gebruik ervan.

12 december 2019

Eerst en vooral benadrukt dr. Pijnenburg dat ernstig astma bij kinderen uiterst zeldzaam is. Om van ernstig astma te kunnen spreken, dienen een aantal zeer strikte voorwaarden vervuld te zijn. Vooraleer de diagnose gesteld wordt, is het ook belangrijk dat een multidisciplinair team het dossier van de patiënt bespreekt om zeker te zijn dat het daadwerkelijk om ernstig astma gaat.

Een Nederlandse studie toonde namelijk aan dat van de 142 kinderen die doorverwezen worden omwille van niet-gecontroleerd astma er slechts 4 (2,8%) ernstig astma hadden.1 In de andere 138 gevallen (97,8%) kon men de oorzaken identificeren waardoor de astma niet gecontroleerd was. Oorzaken waren lage therapietrouw, incorrecte inhalatietechnieken, voortdurende blootstelling aan uitlokkende omgevingsprikkels en comorbiditeiten. Ernstig astma, waar men het gebruik van biologicals dient te overwegen, komt dus slechts zeer zelden voor.

Pathogenese

Om te verduidelijken hoe de verschillende biologicals inwerken op astma staat dr. Pijnenburg even stil bij de pathogenese. Onder de inflammatoire mechanismen die geassocieerd zijn met astma onderscheidt men de type 2-ontstekingen en de non-type 2-ontstekingen. Bij de type 2-ontstekingen is er een herkenning van een allergeen, wat leidt tot een cascade van reacties waarbij verschillende cytokines geactiveerd worden, waaronder IL-5, IL-4 en Il-13. Het uiteindelijke resultaat is de productie van IgE-antilichamen of activatie van eosinofielen. Bij de non-type 2-ontstekingen is er een rechtstreekse activatie door irriterende stoffen, microben en virussen die leidt tot activatie van neutrofielen. Deze vorm van astma komt echter minder voor bij kinderen.

De ICER (incremental cost-effectiveness ratio) voor kinderen is hoog: 90.000 euro per gewonnen QALY.

Blokkeren IgE

De biological waarmee de meeste ervaring bij kinderen is opgebouwd is omalizumab. Omalizumab bindt vrije IgE-antilichamen en blokkeert zo de binding op de IgE-receptor. Het mag gebruikt worden vanaf de leeftijd van zes jaar. In de verschillende klinische studies en 'real world'-studies waarin omalizumab onderzocht werd, werd steeds een significante verbetering van het aantal astma-exacerbaties teruggevonden. Ook het veiligheidsprofiel werd aanvaardbaar bevonden.

Onder de predictoren van respons op omalizumab vindt men de hoeveelheid uitgeademde stikstofoxide, bloed-eosinofielen, BMI en de FEV1. Maar het is duidelijk dat er nog andere factoren een rol spelen. Een behandeling met omalizumab is duur. In Nederland varieert dit van 2.470-39.520 euro per jaar. De ICER (incremental cost-effectiveness ratio) voor kinderen is hoog: 90.000 euro per gewonnen QALY. Dit maakt dat een behandeling in vele landen niet betaalbaar is. Verdere identificatie van biomerkers die toelaten om de respons op omalizumab beter te voorspellen zouden daarom van belang zijn.

Blokkeren interleukines

In Europa is inmiddels ook mepolizu-mab geregistreerd voor eosinofiel astma bij kinderen vanaf zes jaar oud. Mepolizumab blokkeert de binding van IL-5 aan de IL-5-receptor op eosinofielen. Klinische studies toonden een vermindering van exacerbaties en verbetering van de levenskwaliteit aan bij volwassenen en adolescenten. Het aantal adolescenten dat deelnam aan de studies was echter zeer beperkt. Twee andere geregistreerde anti-IL5-behandelingen voor eosinofiel astma bij kinderen vanaf 12 jaar zijn benralizumab en reslizumab. Verder is er ook dupilumab dat de activiteit van IL-4 en IL-13 blokkeert en gebruikt mag worden vanaf de leeftijd van 12 jaar. Voor al deze nieuwe biologicals geldt dat de klinische ervaring bij kinderen zeer beperkt is.

SPACE-project

De reden dat er zo weinig klinische studies bij kinderen uitgevoerd zijn, is dat het aantal gevallen van ernstig astma bij kinderen lager is dan bij volwassenen, de fenotypes van astma minder goed gekarakteriseerd zijn, en dat het moeilijker is om kinderen te laten deelnemen aan deze studies met vaak complexe interventies. Om deze situatie in de toekomt te verbeteren, loopt momenteel het Europese SPACE-project, dat als doelstelling heeft een prospectief en observationeel register van kinderen met ernstig astma te ontwikkelen, en een infrastructuur op punt te stellen die toekomstige studies kan ondersteunen2.

Essentieel voor alle nieuwe biologicals is dus dat er voldoende pediatrisch klinisch onderzoek gebeurt, dat er werk gemaakt wordt van het identificeren van biomerkers, maar tevens van een prijsverlaging.