Onstuitbare opgang van CDK4/6-remmers bij HR+ HER2- gemetastaseerde borstkanker
BORSTKANKER Twee gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies hebben aangetoond dat een CDK4/6-remmer ('ciclib' of cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6) de totale overleving statistisch en klinisch significant verbetert bij vrouwen met een gemetastaseerde borstkanker met expressie van hormoonreceptoren (HR+) zonder expressie van HER2 (HER2-).
In de MONARCH 2-studie werden 669 vrouwen met een hormoonresistente gemetastaseerde borstkanker in een 2-1-verhouding gerandomiseerd naar abemaciclib + fulvestrant (AF) of een placebo + fulvestrant (PF).
De patiënten werden gestratificeerd naargelang van de plaats van metastasering (ingewanden of beenderen) en het primaire of secundaire karakter van de hormoonresistentie. Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving. De totale overleving was een secundair eindpunt.
Na een mediane follow-up van 47,7 maanden was de progressievrije overleving beter in de 'abemaciclib + fulvestrant'-groep dan in de 'placebo + fulvestrant'-groep: de mediane progressievrije overleving bedroeg respectievelijk 16,9 en 9,3 maanden (HR 0,53; p < 0,0001).
De mediane totale overleving bedroeg respectievelijk 46,7 en 37,3 maanden, dus een verschil van 9,4 maanden (HR 0,75; p = 0,01).
De totale overleving was statistisch ook significant beter in de subgroep van vrouwen met viscerale metastasen (HR 0,67) en ongeacht het type hormoonresistentie (primaire hormoonresistentie HR 0,68; 95% BI 0,45-1,04, en secundaire HR 0,78; 95% BI 0,6-1,02). Bij een explorerende analyse was de mediane tijd tot starten van chemotherapie langer bij de vrouwen in de 'abemaciclib + fulvestrant'-groep dan bij de vrouwen in de 'placebo + fulvestrant'-groep (50,2 versus 22,1 maanden).
Tijdens die langere evaluatieperiode werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. De tolerantie lag in de lijn van die in eerdere publicaties.
MONALEESA-3
MONALEESA-3 werd uitgevoerd bij 726 gemenopauzeerde patiënten met een gemetastaseerde borstkanker die daarvoor nog niet waren behandeld, of vrouwen met een relaps meer dan 12 maanden na één enkele hormoontherapie. De patiënten werden in een 2-1-verhouding gerandomiseerd naar ribociclib + fulvestrant of een placebo + fulvestrant. 50% van de patiënten had een hormoongevoelige tumor en 50% een hormoonresistente.
Ook in deze studie werden de patiënten gestratificeerd volgens de plaats van metastasering (viscerale of andere metastasen) en de eventuele vroegere hormoontherapie. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving; de totale overleving was een secundair eindpunt.
De mediane progressievrije overleving was nog altijd significant langer bij de vrouwen in de 'ribociclib + fulvestrant'-groep dan bij de vrouwen in de 'placebo + fulvestrant'-groep: respectievelijk 20,6 en 12,8 maanden (HR 0,58; 95% BI 0,48-0,70; p = 0,0000004).
De mediane totale overleving was ook significant langer bij de vrouwen in de 'ribociclib + fulvestrant'-groep (mediane totale overleving nog niet bereikt op het ogenblik van de analyse versus 40 maanden bij de vrouwen die enkel fulvestrant kregen) (HR 0,72; 95% BI 0,57-0,92; p = 0,0046).
De totale overleving was beter in alle onderzochte subgroepen, zowel bij vrouwen met een hormoongevoelige tumor (HR 0,7; 95% BI 0,47-1,02) als bij vrouwen met een hormoonresistente kanker (HR 0,73; 95% BI 0,53-1,004). De mediane tijd tot starten van een chemotherapie was langer in de 'ribociclib + fulvestrant'-groep (mediane tijd nog niet bereikt op het ogenblik van de analyse versus 29,5 maanden; HR 0,69). Ribociclib had ook een positief effect op de PFS2 (39,2 maanden versus 29,4 maanden; HR 0,67).
Er werden geen nieuwe bijwerkingen gesignaleerd. Ter herinnering, de MONALEESA-7 had al aangetoond dat ribociclib de totale overleving verbetert bij premenopauzale vrouwen (HR 0,71; p = 0,009).
Die twee, nieuwe gerandomiseerde fase 3-studies tonen dus aan dat ribociclib de totale overleving verbetert bij vrouwen met een HER2- gemetastaseerde borstkanker, ook als eerstelijnstherapie. Die nieuwe studies bevestigen dus de waarde van ciclibs bij de behandeling van HR+ HER2- gemetastaseerde borstkanker. Een combinatie van een ciclib en fulvestrant lijkt de beste optie in die indicatie.
Naar G. Sledge (MONARCH 2, LBA6_PR) en D. Slamon (MONALEESA-, LBA7_PR) ESMO 2019.
CDK4/6-remmer voorschrijven in eerste lijn
Prof. dr. Guy Jerusalem (ULg): "In België worden CDK4/6-remmers al vaak als eerstelijnstherapie voorgeschreven, maar nu ben ik er meer dan ooit van overtuigd dat we dat inderdaad moeten doen. Niet alleen verbeteren die geneesmiddelen de progressievrije overleving significant en verbeteren ze de levenskwaliteit doordat ze goed worden verdragen, en bovendien zijn de gegevens over de totale overleving vrij spectaculair. Jarenlang werd immers beweerd dat de totale overleving bij patiënten met borstkanker niet kon worden verbeterd en dat het gunstige effect op de progressievrije overleving zou verminderen naarmate we nieuwe geneesmiddelen zouden moeten gebruiken. Nu beschikken we echter over drie studies die alle een gunstig effect op de progressievrije overleving én op de totale overleving aantonen.
Ter herinnering, in de FALCON-studie bedroeg de mediane PFS met fulvestrant alleen 16,6 maanden. In de MONALEESA-3-studie was de mediane PFS tweemaal langer in de 'ribociclib + fulvestrant'-groep (33,6 maanden) en in die groep was de mediane totale overleving na een mediane follow-up van meer dan 39 maanden nog niet bereikt.
Een ander belangrijk punt is dat de HR in de MONALEESA-3-studie zeer vergelijkbaar was in de verschillende onderzochte subgroepen, zowel bij vrouwen met een hormoongevoelige als vrouwen met een hormoonresistente borstkanker. Dat wijst erop dat ciclibs een klinisch belangrijk effect hebben op de totale overleving bij alle vormen van HER2- gemetastaseerde borstkanker.
Eenzelfde vaststelling in de MONARCH 2-studie bij patiënten met een primaire hormoonresistentie of viscerale metastasen, die tot nog toe veelal met chemotherapie werden behandeld. Bij die patiënten bedroeg de HR < 0,7.
Of het nu al dan niet gaat om een klasse-effect, de klinische boodschap is volgens mij dat je een CDK4/6-remmer als eerstelijnstherapie moet voorschrijven. Ieder kan dan voor zichzelf uitmaken welke van de drie beschikbare CDK4/6-remmers hij verkiest in deze of gene situatie in het licht van de resultaten van de studies. In België bepaalt de overheid welke hormoontherapie mag worden gecombineerd met de CDK4/6-remmer. Fulvestrant is enkel geïndiceerd na een relaps tijdens of net na stopzetting van een behandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer. Gezien echter de resultaten van de MONALEESA-3-studie lijkt het me beter de CDK4/6-remmer te combineren met fulvestrant in plaats van met een niet-steroidale aromataseremmer bij patiënten met de novo metastasen en bij patiënten met een late relaps."
