Nobelprijs bekroont ontdekking tweesnijdend zwaard
De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde gaat dit jaar naar William Kaelin, Sir Peter Ratcliffe en Gregg Semenza. Het drietal ontdekte in 1991 de hypoxia-induced factor. Multipele toepassingen wenken aan de einder.
Hypoxia-induced factor (HIF) is een transcriptiefactor - met andere woorden, een proteïne die de expressie van genen reguleert. Zoals de naam het laat voorspellen, wordt HIF geïnduceerd door hypoxie. HIF wordt in de cel permanent aangemaakt, maar ook permanent afgebroken door zuurstofgevoelige enzymen, de prolylhydroxylasen (prolyl hydroxylase domain proteins, PHD). Als hypoxie optreedt, stopt de afbraak van HIF door de PHD. HIF wordt daardoor 'gestabiliseerd' en bevordert de expressie van een hele reeks genen die de cel beschermen tegen het kwalijke effect van zuurstoftekort.
Van nierfalen tot kanker
En dat komt van pas. HIF werd meer bepaald ontdekt bij onderzoek naar de expressie van het gen dat codeert voor erythropoëtine. Dat gen behoort immers tot het legertje waarvan HIF de opregulering tot stand brengt. Met PHD-inhibitoren kan men HIF stabiliseren en de expressie van het erythropoëtine-gen verhogen. Bij de behandeling van anemie gerelateerd aan nierfalen verkrijgt men hiermee lagere, maar stabielere eryrthropoëtine-waarden dan met de exogene toediening van het hormoon. De hoop bestaat dat bijwerkingen, zoals trombose, daardoor gemakkelijker kunnen worden vermeden. Bovendien kunnen de middelen in kwestie oraal worden toegediend. Fase 3-studies zijn aan de gang.
Het gen dat codeert voor erythropoëtine behoort tot het legertje waarvan HIF de opregulering tot stand brengt.
Ook bij inflammatoire darmziekten gaan pistes open. We weten intussen dat inflammatoire darmziekten worden uitgelokt door een deficiënte barrièrefunctie van de darmwand, waardoor antigenen insijpelen en inflammatie ontstaat. Inflammatie veroorzaakt hypoxie, wat het voortschrijden van de darmschade bevordert. Bij dieren heeft men kunnen aantonen dat suppressie van HIF de letsels doet toenemen in een model met experimenteel geïnduceerde colitis. Andersom verbetert herinvoeren van HIF de toestand. Wordt vervolgd.
Kanker is een ander toepassingsgebied. Hier is HIF - als een tweesnijdend zwaard - niet de redder, maar de boosdoener. HIF is opgereguleerd bij verschillende soorten kanker. Hypoxie is immers een welbekend fenomeen in de kern van heel wat tumoren. HIF beschermt de kankercellen daartegen en bevordert dus de groei van de tumor. Remmers van HIF zijn in ontwikkeling. We weten overigens dat reeds bestaande middelen, zoals metformine en digoxine, HIF remmen. Hoopvolle resultaten zijn hiermee al bereikt bij kankerpatiënten. Met voorzichtigheid te interpreteren.