De evoluties bij chronische myeloïde leukemie

LEUKEMIE De geschiedenis van leukemie en vooral van CML in de 19de eeuw illustreert mooi het observatie- en deductievermogen van enkele briljante artsen, hoewel hun technologische middelen zeer beperkt waren. Daarna is alles veranderd en in de 20e eeuw zijn de zaken er met rasse schreden op vooruitgegaan.

4 september 2019

Leukemie werd voor het eerst als aparte nosologische entiteit erkend in het begin van de 19de eeuw. Volgens de eerste beschrijvingen ging het waarschijnlijk om een chronische myeloïde leukemie (CML). De ontdekking van het philadelphiachromosoom (Ph) in 1960 was een eerste belangrijk element bij het ontrafelen van de biologische bases van CML.

Bijna even belangrijk is de ontdekking in 1973 dat het Ph-chromosoom het gevolg was van een onderlinge translocatie tussen chromosoom 9 en chromosoom 22. In de jaren tachtig werd de breakpoint cluster region (bcr) in het Ph-chromosoom gedefinieerd. Daarna is snel duidelijk geworden dat de leukemische cellen bij patiënten met een CML het fusiegen BCR-ABL hadden verworven. Dat gen wordt tot expressie gebracht in de vorm van een eiwit met sterke tyrosinekinaseactiviteit. In 1990 werd aangetoond dat BCR-ABL een CML veroorzaakt bij muizen. Daarmee was aangetoond dat BCR-ABL een centrale rol speelt bij het ontstaan van een CML. De behandeling van CML in de 19de eeuw was rudimentair. De enige stof met enig effect was arseen.

Bijna 90% van de patiënten van 15-64 jaar is vijf jaar na de diagnose van CML nog in leven

In het begin van de 20e eeuw werd een CML vooral behandeld met radiotherapie en vervolgens met alkylerende middelen en hydroxyureum tot de komst van interferon-alfa in het begin van de jaren tachtig. In de jaren tachtig is ook duidelijk geworden dat een intensieve behandeling met bestraling van het hele lichaam en hooggedoseerde chemotherapie gekoppeld aan allotransplantatie van stamcellen een lange ziektevrije overleving kan bewerkstelligen en waarschijnlijk een aantal patiënten kan genezen, maar die behandeling is niet ongevaarlijk en kan zelfs de dood tot gevolg hebben. In 1998 werd imatinib (eerst STI571 genoemd), de eerste tyrosinekinaseremmer, in de handel gebracht. Imatinib heeft een omwenteling teweeggebracht bij de behandeling van patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in een chronische fase.

Mijlpalen biologie CML

1845: beschrijving van leukemie (waarschijnlijk CML) als pathogene entiteit

1846: eerste diagnose van leukemie bij een levende patiënt

jaren 1880: ontwikkeling van methoden om de bloedcellen te kleuren

1951: Dameshek voert het concept van myeloproliferatieve neoplasie in

1960: identificatie van het philadelphiachromosoom (22q-)

1973: beschrijving van de wederzijdse aard van de translocatie t(9;22)(q34.1,q11.2)

1984: beschrijving van de breakpoint cluster region (bcr) op chromosoom 22

1985: identificatie van het BCR-ABL-fusiegen en p210-Bcr-Abl

1990: aantonen dat het BCR-ABL-gen bij muizen een ziekte kan veroorzaken die lijkt op CML

1996: aantonen van selectieve blokkade van de activiteit van het Bcr-Abl-kinase

1998: aantonen dat blokkade van de activiteit van het Bcr-Abl-kinase het proces van de CML tegengaat

2001: ontdekking van niet-willekeurige mutaties in het Abl-kinasedomein

Mijlpalen behandeling CML

1865: eerste gedocumenteerd gebruik van arseen bij de behandeling van CML (oplossing van Fowler)

1895: ontdekking van X-stralen en later gebruik bij CML

1946: eerste effectieve chemotherapie bij leukemie: stikstofmosterd

1956: busulfan

1975: hydroxyureum

1979: beenmergtransplantatie tussen eeneiige tweelingen

1981: allotransplantatie van beenmerg van een broer of zus

1982: klinisch gebruik van interferon-alfa

1985: allotransplantatie van beenmerg van niet-verwante donoren

1990: infusie van donorlymfocyten en bewijs van antileukemisch effect van het transplantaat na transplantatie van allogene stamcellen

1998: eerste klinisch gebruik van een Bcr-Abl-tyrosinekinaseremmer (TKI)

2000: lancering van een prospectieve studie die imatinib heeft vergeleken met INF/Ara-C

2004: eerste klinisch gebruik van tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie

En nu?

Nu, dat is vandaag. De prognose bij patienten in een chronische fase die een TKI krijgen, is veeleer goed. Meer dan 70% van de mannen en bijna 75% van de vrouwen met een CML zijn vijf jaar na de diagnose nog altijd in leven, en dat is zo op elke leeftijd. De prognose is echter toch beter bij de jongste dan bij de oudste patiënten.

Bijna 90% van de patiënten van 15-64 jaar is vijf jaar na de diagnose van CML nog in leven. Bij patiënten van 65 jaar of ouder is dat meer dan 40%. Patiënten in een blastenfase worden individueel behandeld of doen mee aan klinische studies. Hun prognose is uiteraard duidelijk minder goed.