Vragen over gebruik temozolomide
HERSENTUMOREN Op de sessie orale mededelingen over hersentumoren van het ASCO 2019 werden de resultaten gepresenteerd van de tweede tussentijdse analyse en vooral van de eerste moleculaire analyse van de fase III-studie CATNON.
CATNON is een studie van de EORTCgroep die temozolomide (TMP) tegelijk met of na (adjuvante fase) radiotherapie vergelijkt bij patiënten met een anaplastisch glioom zonder codeletie 1p/19q. Dankzij de factoriële 2x2-studieopzet hebben de vorsers een antwoord willen geven op twee vragen:
Verbetert TMZ de prognose van patiënten met een intact anaplastisch glioom (zonder codeletie 1p/19q)?
Welk schema werkt het best: TMZ tegelijk met radiotherapie (concomitante fase) of TMZ na radiotherapie (adjuvante fase)?
Het resultaat van de tweede tussentijdse analyse van de overleving is nauwelijks een verrassing te noemen. Ter herinnering, bij de eerste tussentijdse analyse in oktober 2015 was de totale overleving significant beter bij adjuvante toediening: de totale vijfjaarsoverleving werd geraamd op 56% versus 44% zonder adjuvante behandeling (HR 0,65; p = 0,0014).
De tweede analyse leert dat het geen zin heeft de studie verder te zetten in de totale patiëntenpopulatie om toch maar te proberen de waarde van concomitante toediening aan te tonen. De totale vijfjaarsoverleving werd immers geraamd op 53% met en 50% zonder concomitante toediening (HR 0,93; p = 0,464).
Gunstige effecten
In de CATNON-studie werd andermaal aangetoond dat mutaties van de genen die coderen voor isocitraatdehydrogenase (IDH1 en/of IDH2), en de methylering van de promotor van het gen dat codeert voor O6-methylguaninemethyltransferase (MGTM) invloed hebben op de totale overleving:
IDH-mutaties (aanwezig bij 50% van de totale populatie en bij 70% van de geteste patiënten): mediane totale overleving van 117 maanden in geval van mutatie en 19 maanden zonder mutatie (HR 0,14; 95% BI 0,11-0,18),
Methylering van de promotor van het MGTM-gen (positief bij 53% van de totale patiëntenpopulatie en bij 70% van de geteste patiënten): mediane totale overleving respectievelijk 92 en 26 maanden (HR 0,36; 95% BI 0,24-0,45).
De analyse leert dat zowel concomitante als sequentiële (adjuvante) toediening van radiotherapie en TMZ bij patiënten met een anaplastisch astrocytoom met mutaties gunstige effecten heeft. De geraamde totale vijfjaarsoverleving bedroeg respectievelijk 83% bij concomitante toediening van radiotherapie en TMZ en 60% zonder TMZ (HR 0,46; p < 0,001) en 76% bij adjuvante toediening en 68% zonder TMZ (HR 0,63; p = 0,012). Het nut van een combinatie van concomitante en adjuvante toediening van TMZ moet nog worden onderzocht.
Het enige wat op dit ogenblik kan worden gezegd over het effect van methylering van de promotor van het MGMT-gen, is dat zowel concomitante als adjuvante toediening van TMZ heilzame effecten heeft (HR respectievelijk 0,66 en 0,55). Het effect bij de behandeling van een anaplastisch astrocytoom wordt momenteel onderzocht.
Dat alles toont aan dat TMZ integraal deel moet uitmaken van de behandeling van een anaplastisch astrocytoom met een IDH-mutatie. Voor patiënten zonder mutatie is het te hopen dat verdere gegevens over het effect van de mate van methylering van de promotor van het MGTM-gen een antwoord zullen geven.
Drie bemerkingen
Stuart Grossman van het Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (Baltimore) die de discussie over de studie leidde, vestigde echter de aandacht op drie belangrijke punten:
Het is eigenlijk meer een studie met vier behandelingsgroepen dan een echte factoriële 2x2-studieopzet, aangezien er ook een groep zonder TMZ was. Een gevolg daarvan is dat de gunstige effecten op de totale overleving in de andere behandelingsgroepen groter lijken;
Bij gebruik van biomarkers werden almaar kleinere subgroepen met elkaar vergeleken. Dat vermindert de bewijskracht in sterke mate.
De studie betreft patiënten met een anaplastisch astrocytoom. Dat type is goed voor slechts ongeveer 10% van het totale aantal gliomen. Het glioblastoom is goed voor meer dan de helft van de gliomen. De twee entiteiten verschillen sterk qua leeftijd van optreden, percentage mutaties, mate van methylering en prognose. Het is dan ook niet gezegd dat die resultaten kunnen worden doorgetrokken naar alle gliomen.
ASCO 2019, abstract 2000, Chicago, 31 mei - 4 juni
Gliomen en hersenmetastasen: het larotrectinibspoor
Larotrectinib is een klein geneesmiddel dat effectief blijkt te zijn op meerdere verschillende tumoren die allemaal afwijkingen van het tropomyosinereceptorkinase (TRK) vertonen, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Die afwijkingen ontstaan door een abnormale fusie van de genen die coderen voor TRK, met andere genen.
In Chicago werden de gegevens gepresenteerd over 24 patiënten (18 patiënten met een primaire hersentumor van wie zes met een glioblastoom en twee met een astrocytoom en zes patiënten met hersenmetastasen) die hadden deelgenomen aan verschillende studies tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel. Bij de vijf evalueerbare patiënten met hersenmetastasen was het percentage objectieve respons 60% (drie patiënten met een partiële respons) en het totale percentage tumorcontrole 100% (drie patiënten met een partiële respons en twee met een stabilisering van de tumor). Het percentage objectieve respons bij de 14 evalueerbare patiënten met een primaire hersentumor was 36% (twee patiënten met een complete remissie en drie met een partiële respons) en het totale percentage controle bedroeg 100% (bij de overige negen patiënten kon de tumor worden gestabiliseerd).
De vijf patiënten bij wie een respons werd vastgesteld, waren allemaal kinderen. Het percentage objectieve respons bij kinderen bedroeg dus 45% (5/11). Na 16 weken was de tumor nog bij elf patiënten onder controle en na 24 weken nog bij tien. De mediane progressievrije overleving bedroeg elf maanden.
Naar de presentatie van Alexander Drilon. Abstract 2006
