Naar nieuwe therapeutische targets bij acute leukemie
LEUKEMIE De behandeling van acute lymfatische en acute myeloïde leukemie is de laatste dertig jaar nauwelijks veranderd. Dus er is zeker nood aan nieuwe benaderingen gericht op nieuwe targets.
Etienne De Braekeleer: "We hebben bij ons onderzoek gebruik gemaakt van de CRISPR-cas9-techniek. Door analyse van het genoom van kankercellen en normale cellen kan je enerzijds de genen opsporen die essentieel zijn voor de overleving en de vermenigvuldiging en voor de ontwikkeling van resistentie van de kankercellen, en anderzijds de genen die niet of zeer weinig belangrijk zijn voor de overleving van normale cellen. Zodra je die genen in kaart hebt gebracht, moeten de hypothesen worden getoetst in diermodellen en daarna moet je nagaan of er in de farmacopee geneesmiddelen zitten die in die context zouden kunnen worden gebruikt, en of het mogelijk is dergelijke geneesmiddelen te ontwikkelen."
"Twee jaar geleden hebben we een artikel gepubliceerd waarin we hebben aangetoond dat een geneesmiddel dat werd ontwikkeld om neoangiogenese in het netvlies tegen te gaan, nuttig zou kunnen zijn bij de behandeling van acute myeloide leukemie via een effect op het SRPK1-gen. Dat gen regelt de productie van vasculaire endotheliale groeifactor type A (VEGF-A). De studie die ik hier in Amsterdam heb gepresenteerd, werd uitgevoerd bij patiënten met een acute T-celleukemie met mutatie van het NOTCH1-gen. In die subgroep, die goed is voor ongeveer 60% van de gevallen van acute lymfatische leukemie, hebben we kunnen aantonen dat het NADK-gen essentieel is om, laten we zeggen, de kankercellen te 'ontgiften' en in leven te houden. De maligne T-cellen zijn immers zeer agressief en vermenigvuldigen zich zeer snel. Daarom hebben ze een bijzonder efficiënt ontgiftingssysteem nodig om ophoping van reactieve zuurstofspecies zoals vrije radicalen als gevolg van hun intense metabole activiteit te voorkomen."
"Het was dus de bedoeling dat ontgiftingsgen te blokkeren om specifiek de kankercellen te treffen en normale cellen te vrijwaren. Normale cellen hebben immers geen bijzonder intense metabole activiteit en zijn dan ook zeer weinig gevoelig voor blokkade van NADK en kunnen de effecten van NADK-blokkade in elk geval gemakkelijk compenseren."
"Bij muizen hebben we aangetoond dat genetische of farmacologische remming van NADK de vermenigvuldiging van de kankercellen sterk vermindert en de overleving van de muizen verhoogt, zonder duidelijke bijwerkingen. Dat pleit ervoor om krachtige NADK-remmers te ontwikkelen om een acute T-celleukemie te ontwikkelen om een acute T-celleukemie efficiënter en veiliger te kunnen behandelen."
Naar een gesprek met dr. Etienne De Braekeleer, Cambridge, Verenigd Koninkrijk (S857). EHA 2019, Amsterdam, 13-16 juni.