Goede eerste resultaten bij vaste tumoren

CAR-T-CELLEN Een pleuramesothelioom is een agressieve vaste tumor met een slechte prognose, die niet goed reageert op checkpointremmers. De mediane progressievrije overleving bedraagt maar 4 tot 5,6 maanden.

26 juni 2019

Mesotheline is een antigeen dat op het celoppervlak zit en dat sterk tot expressie wordt gebracht bij pleurakanker (mesothelioom of metastase van long- of borstkanker). Een normale pleura brengt maar weinig mesotheline tot expressie. De hogere expressie van mesotheline bij pleurakanker correleert met een agressieve evolutie en een slechte overleving. Tegen die achtergrond hebben onderzoekers CAR-T-cellen gevormd die gericht zijn tegen humaan mesotheline en die caspase-9 bevatten. Caspase-9 is een veiligheidsschakelaar, die kan worden geactiveerd om de CAR-T-cellen uit te schakelen mocht er onverwachte toxiciteit optreden.

Preklinische studies hebben aangetoond dat intrapleurale injectie van die CAR-T-cellen antitumorale activiteit heeft en dat de CAR-T-cellen uitgeput raken in geval van een hoge tumorbelasting. Hun functie kan echter worden hersteld door toediening van een PD-1-antagonist.

Op het jaarlijkse congres van de AACR werden de resultaten gepresenteerd van een fase I-studie bij 21 patiënten (19 met een mesothelioom, 1 met een pleurametastase van longkanker en 1 met een gemetastaseerde borstkanker). De patiënten hebben één enkel intrapleuraal infuus van CAR-T-cellen gekregen na een preconditionering met cyclofosfamide. Alle patiënten hebben eveneens minstens drie doses van een PD-L1-antagonist gekregen.

De gegevens over de veiligheid waren geruststellend. Er werd geen graad > 2-toxiciteit gemeld. Er werd geen enkel geval van neurotoxiciteit of cytokinereleasesyndroom waargenomen.

Bij 13 patiënten persisteerden de CAR-T-cellen in het perifere bloed gedurende een periode die liep tot 38 weken. Dat ging gepaard met een daling van de hoeveelheid aan mesotheline gerelateerde peptide met meer dan 50% en inkrimping van de tumor bij beeldvorming.

Bij tien van de 21 patiënten werd een objectieve tumorrespons vastgesteld (twee gevallen van complete remissie) en bij twee patiënten is de tumor stabiel gebleven. Momenteel worden de non-responders verder geanalyseerd.

Volgend jaar zal een klinische studie worden gestart met CAR-T-cellen uitgerust met een dominante negatieve receptor (een niet-functionele receptor dus) voor PD1.

Mocht je denken dat het potentieel van die celtherapie vrij beperkt is gezien de vrij lage frequentie van mesothelioom, er zijn nog meerdere andere vaste tumoren (maagkanker, cholangiocarcinoom, pancreas-, long- en ovariumkanker) die mesotheline tot expressie brengen. In de Verenigde Staten alleen al wordt de jaarlijkse incidentie van tumoren die mesotheline tot expressie brengen, geraamd op ongeveer 400.000.