Op naar een nieuwe generatie CAR-T-cellen

RESEARCH Tot nog toe zijn twee CAR-T-celtherapieën goedgekeurd voor de behandeling van B-celleukemie. Zal het daarbij blijven of kunnen CAR-T-cellen ook worden ingezet bij de behandeling van myeloïde leukemie en vaste tumoren?

26 juni 2019

Om daartoe te komen moeten we wel twee problemen overwinnen. Een eerste probleem: we moeten oppervlakteantigenen vinden die door de kankercellen tot expressie worden gebracht en door het immuunsysteem worden herkend zodat de cellen worden vernietigd zonder gevaar voor andere cellen. Dat is al niet het geval met CAR-T-cellen gericht tegen CD19. Die vallen alle B-cellen aan. Erg hinderlijk is dat echter niet, want je kan leven met een B-celdepletie.

De situatie is echter totaal anders bij vaste tumoren zoals long- en nierkanker omdat je dan de gezonde cellen moet sparen. Een eerste uitdaging is dan: tumorspecifieke antigenen zoeken. Dat moet mogelijk zijn.

Een tweede probleem is: we moeten gewijzigde T-cellen vormen die sneller en beter werken. Dat impliceert dat de cellen zich beter vermenigvuldigen, beter de tumor koloniseren, erin dringen en blijven zitten om hun effect uit te oefenen. Ook op dat vlak zijn er redenen tot optimisme dankzij een betere kennis van de mechanismen die ten grondslag liggen aan resistentie en relaps bij patiënten die worden behandeld met CAR-T-cellen.

Interventie

Kankercellen kunnen via meerdere mechanismen resistent worden tegen CAR-T-cellen. Eén mechanisme is intrinsieke ondoeltreffendheid van de T-lymfocyten. Dat zie je vooral bij chronische lymfatische leukemie. Patiënten met een CLL hebben vaak T-lymfocyten van minder goede kwaliteit, wat invloed heeft op de werkzaamheid van een behandeling met CAR-T-cellen en wat kan uitmonden in een primaire mislukking van de behandeling. Een ander mechanisme is verworven resistentie als gevolg van een progressieve, maar soms snelle uitputting van de CAR-T-cellen.

Tijdens de sessie 'Overcoming Resistance to T Cell Therapies' werd een presentatie gegeven over de mogelijkheden tot interventie op de signalisatiewegen van CAR-T-cellen om zowel hun persistentie te verzekeren als om hun effectorfunctie te vrijwaren, twee kenmerken die over het algemeen niet samengaan. Van nature uit worden T-lymfocyten ofwel terminale effectoren, die zeer effectief zijn tegen tumoren, maar die T-lymfocyten overleven niet lang, ofwel worden ze geheugencellen, die persisteren, maar geen goede effectorfunctie hebben.

Recentelijk werd ontdekt dat het mogelijk is de signalisatie van CAR-T-cellen zo te wijzigen dat je beide functies kan 'verzoenen'. In die studie hebben vorsers de zèta-molecule gewijzigd. Die molecule dient om de lymfocyten te activeren. Door twee van de drie items van de molecule te verwijderen en enkel het meest proximale item te behouden, zijn de vorsers erin geslaagd CAR-T-cellen te creëren die de lymfocyten gaan leren zeer goede effectoren te worden, die echter veel langer persisteren dan de CAR-T-cellen die we nu gebruiken.

Je kan de persistentie ook verbeteren en een lang effect verkrijgen door de Fas-Fas ligand-signalisatieweg te inactiveren. Die signalisatieweg speelt een sleutelrol bij de apoptose. Om dat te bewerkstelligen, hebben vorsers een nepreceptor, die functioneel inefficiënt is, gemaakt. De CAR-T-cellen die uitgerust zijn met die receptor, kunnen de informatie die door het FAS-ligand wordt overgedragen, niet ontvangen zodat ze niet in apoptose gaan. Zo'n receptor wordt dan ook een dominante negatieve receptor genoemd. In meerdere diermodellen van vaste tumoren en leukemie is aangetoond dat dergelijke CAR-T-cellen langer persisteren en een sterkere en langere antitumorale werking hebben.

Theoretisch rijst echter de vraag of je geen risico loopt op ontwikkeling van leukemie bij toediening van T-cellen die niet gevoelig zijn voor apoptosesignalen. Daarom wordt die techniek nog bijgeschaafd, waarbij de dominante negatieve receptor wordt voorzien van een 'zelfmoordschakelaar', die zo nodig de apoptose weer in gang kan zetten en oncontroleerbare CAR-T-cellen kan elimineren.

Ook is vastgesteld dat sommige CAR-T-cellen zich vrij speciaal gaan gedragen als ze zich aan een tumor binden. Ook die eigenschap zou kunnen worden benut om effectievere CAR-T-cellen te creëren.

Trogocytose

Idealiter doden CAR-T-cellen de tumorcellen waar ze zich aan binden. Dat is het effect dat wordt nagestreefd bij toediening van CAR-T-cellen. Maar soms gebeurt het dat ze loskomen van de tumorcellen zonder die te doden. Dat heeft belangrijke gevolgen. Tijdens de binding aan tumorcellen nemen de CAR-T-cellen de target (in casu CD19) volledig op, maar ook andere stoffen die daarmee samenhangen. Dat proces, 'trogocytose', is een belangrijke functie van CAR-T-cellen. Als de binding niet uitmondt in het afsterven van de tumorcel, heeft dat meerdere gevolgen. Een tumorcel die wordt 'getrogocyteerd', maar niet wordt vernietigd, brengt later minder antigenen tot expressie op haar oppervlak, waardoor ze kan ontsnappen aan andere CAR-T-cellen. Die vinden immers niet meer genoeg antigenen om ze te herkennen en te vernietigen.

Een ander gevolg van trogocytose is dat CAR-T-cellen die de target hebben opgegeten, in casu CD19, dat antigeen aan hun oppervlak tot expressie gaan brengen en daardoor zelf een doelwit vormen voor de oorspronkelijke CAR-T-cellen ('broedermoord').

Een derde gevolg is dat CAR-T-cellen die de target en de daarmee samenhangende stoffen hebben opgenomen, sneller uitgeput geraken, wat waarschijnlijk toe te schrijven is aan het feit dat de signalisatie van het ingeslikte materiaal aanhoudt.

Nieuwe wending

Die bevindingen van fundamenteel onderzoek hebben al geleid tot nieuwe ideeën om CAR-T-cellen en combinaties van CAR-Tcellen te creëren om de nadelen van trogocytose te omzeilen. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat de meeste schadelijke effecten van trogocytose kunnen worden vermeden door CAR-T-cellen te maken, die meerdere targets tegelijk herkennen in plaats van sequentieel. Met die fundamentele kennis moet het mogelijk zijn een betere generatie van CAR-T-cellen te ontwikkelen.