Mutationele belasting: biomarker in wording

RESEARCH De mutationele belasting van de tumor (TMB, tumor mutational burden) geeft het aantal neoantigenen weer dat door een tumor tot expressie wordt gebracht. De mutationele belasting zou de werkzaamheid van immunotherapie voorspellen, ongeacht de PD-L1-expressie.

26 juni 2019

Hoe meer mutaties een tumor vertoont, des te groter is de waarschijnlijkheid van expressie van neoantigenen, en die laatste kunnen een respons van het immuunsysteem opwekken. Logischerwijs mag dan ook worden aangenomen dat er een correlatie bestaat tussen de TMB en de respons op immunotherapie. PD-1- en PD-L1-antagonisten 'bevrijden' immers de 'verlamde' T-lymfocyten.

De TMB werd aanvankelijk gemeten door een volledige sequencing van het exoom, een lange en dure techniek. Nu wordt de TMB bepaald via panels, een gerichte sequencing van ongeveer een megabase exonen, die vrij goed correleren met de TMB in de weefsels (tTMB). Om de tTMB te bepalen, heb je echter vrij veel biopsiemateriaal nodig. Je hebt immers ongeveer 50 nanogram DNA nodig en zelfs in klinische studies kon de TMB in ongeveer 40% van de gevallen niet worden bepaald doordat de biopten te klein waren.

Nu kan de TMB op circulerend bloed worden bepaald (bTMB) door meting van het circulerende tumorale DNA (ctDNA). Dat zal de haalbaarheid allicht verhogen. Ook wordt vermoed dat dit beter de heterogeniteit van metastasen weerspiegelt dan een biopsie van de primaire tumor. Het is dus een techniek die een mooie toekomst voor de boeg heeft.

Wat weten we al?

Er blijkt een goede correlatie te bestaan tussen de TMB en het responspercentage bij alle tumoren, maar vooral bij niet-kleincellige longkanker, een kanker die wordt veroorzaakt door blootstelling aan tabak en dus tal van mutaties vertoont. In gerandomiseerde klinische studies die immunotherapie hebben vergeleken met chemotherapie bij patiënten met longkanker, correleerde de TMB goed met het responspercentage, de duur van de respons en de progressievrije overleving.

De correlatie met de progressievrije overleving (en dus de voorspellende waarde) was sterker bij vergelijking van chemotherapie met een immunotherapie op basis van een CTLA-4-antagonist, zoals bijvoorbeeld werd aangetoond in de CheckMate 227-studie (betere resultaten met de combinatie nivolumab/ipilimumab) en de MYSTIC-studie (betere resultaten met de combinatie durvalumab/tremelimumab).

Of de TMB ook correleert met de totale overleving, is veel minder duidelijk. Dat was alvast niet zo in de CheckMate 227-studie. Eén van de verklaringen die daarvoor worden aangehaald, is dat de patiënten bij wie de chemotherapie mislukte, daarna immunotherapie mochten krijgen, wat natuurlijk de interpretatie van de resultaten van de analyse volgens het principe van intentie tot behandelen bemoeilijkte. Het zou immers kunnen dat de patiënten hebben gereageerd op de tweedelijnsimmunotherapie.

Wat is al aangetoond?

In Atlanta werd de MYSTIC-studie gepresenteerd. In die studie werd dus wel een verbetering van de progressievrije overleving vastgesteld, maar niet van de totale overleving. Mogelijk is dat echter louter een artefact: misschien waren de afbreekwaarden van de TMB niet goed gekozen. Ter herinnering, de MYSTIC-studie is een gerandomiseerde, open fase III-studie die werd uitgevoerd bij 1.118 patiënten met een gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker zonder EGFR-of ALK-mutaties die nog geen immunotherapie of chemotherapie hadden gekregen. De studie heeft durvalumab (D), een PD-L1-antagonist, alleen (n = 374) of in combinatie met tremelimumab (T), een CTLA-4-antagonist (n = 372) vergeleken met chemotherapie op basis van een platinaverbinding (n = 372).

Volgens de eerste resultaten correleert een bTMB ? 16 mutaties/megabase (mut/Mb) met een hoger percentage overleving na 24 maanden bij behandeling met immunotherapie (D 29,6%, D+T 39,1%) dan bij behandeling met chemotherapie (18,2%). Soortgelijke resultaten werden behaald bij een tTMB ? 10 mut/Mb (D 35,0%, D+T 41,7%, chemotherapie 22,7%).

Nog andere afbreekwaarden van bTMB (? 4, ? 8, ? 12 en ? 20 mut/Mb) werden geanalyseerd om de correlatie met een tTMB ? 10 mut/Mb te verhogen. Volgens een studie die Solange Peters op het AACR 2019 heeft gepresenteerd, strookt de waarschijnlijkheid van overleving in geval van een bTMB ? 20 mut/Mb het best met die bij een tTMB ? 10 mut/Mb (D 33,8%, D+T 48,1% en chemotherapie 19,4%).

Wat hopen we?

De TMB is toekomstmuziek. Er is immers nog heel wat werk aan de winkel (standaardisering van de panels, definitie van de afbreekwaarden voor een hoge en een lage TMB, prospectieve evaluatie in gecontroleerde studies) voor de TMB in de kliniek kan worden gebruikt. Waarschijnlijk zullen we de TMB bepalen zowel om na te gaan welke patiënten het meeste baat zullen vinden bij immunotherapie (a priori patiënten met een hoge TMB), en bij welke patiënten de kansen op succes met immunotherapie klein zijn (a priori patiënten met een lage TMB). Waarschijnlijk zal de TMB worden bepaald samen met de PD-L1-expressie. Bij patiënten met een PD-L1-expressie > 50% en een hoge TMB zou het best kunnen dat een immunotherapie alleen volstaat en dat je dus geen chemotherapie hoeft voor te schrijven. Omgekeerd, bij patiënten met een tumor zonder PD-L1-expressie en met een lage TMB kan chemotherapie alleen worden overwogen. Toevoeging van immunotherapie zal het resultaat dan allicht niet verbeteren, zoals de Check-Mate 227-studie heeft aangetoond.