CAROLINA: klinisch belangrijk om meerdere redenen
ENDOCRINOLOGIE Op de 79e wetenschappelijke sessies van de American Diabetes Association werd reikhalzend uitgekeken naar de presentatie van de dubbelblinde, vergelijkende CAROLINA-studie.
Sinds meer dan tien jaar eisen regelgevende overheden dat eerst wordt aangetoond dat nieuwe antidiabetica het cardiovasculaire risico, dat sowieso al hoog is bij type 2-diabetespatiënten, niet verhogen voor ze in de handel worden gebracht. Meestal vergelijken die studies het anti-diabeticum met een placebo en proberen ze aan te tonen dat het geneesmiddel wat dat betreft niet minder goed is dan placebo, m.a.w. dat het cardiovasculaire risico niet hoger is dan met een placebo.
De CAROLINA-studie (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) heeft dat niet gedaan, maar heeft de cardiovasculaire veiligheid van twee antidiabetica vergeleken:
enerzijds de DPP-4-remmer linagliptine in een dosering van 5 mg 1x/d. De CARMELINA-studie had al aangetoond dat linagliptine op cardiovasculair vlak niet minder veilig is dan placebo.
en anderzijds glimepiride, een sulfonylureumderivaat, dat veel wordt gebruikt, in een dosering tot 4 mg/d.
Daarnaast kregen alle patiënten de beste klassieke zorg en hun gebruikelijke antidiabetica (metformine of een ander). De CAROLINA-studie is een internationale non-inferioriteitsstudie die van 2010 tot 2018 werd uitgevoerd in meer dan 600 centra in 43 landen. De studie werd uitgevoerd bij 6.033 volwassen patiënten van 40 tot 85 jaar met type 2-diabetes (mediane duur 6,2 jaar) die bij inclusie in de studie een hoog cardiovasculair risico liepen of al een cardiovasculaire voorgeschiedenis hadden.
Resultaten
Op het ADA-congres werden de resultaten gepresenteerd na een mediane follow-up van 6,3 jaar, de langste follow-up ooit voor zo'n studie. Er was geen signiicant verschil in cardiovasculaire accidenten (het primaire eindpunt) tussen de 3.023 patiënten van de linagliptinegroep en de 3.010 patiënten van de glimepiridegroep. De frequentie van episoden van hypoglykemie was echter duidelijk lager in de linagliptinegroep en de patienten van die groep zijn ook minder aangekomen in gewicht.
De incidentie van het primaire eindpunt, een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (3P-MACE), bedroeg ongeveer 2,1 per 100 patiëntjaren in de twee behandelingsgroepen. De hazard ratio bedroeg 0,98 en het 95% betrouwbaarheidsinterval 0,84 tot 1,14. De HR van cardiovasculaire sterfte bedroeg 1,00 (95% BI 0,81-1,24) en de HR van niet-cardiovasculaire sterfte 0,82 (95% BI 0,66-1,03). Het HbA1c-gehalte was vergelijkbaar in de twee groepen.
Het gewicht was gemiddeld 1,5 kg (spreiding 1,3 tot 1,8 kg) lager in de linagliptinegroep. Ook de frequentie van hypoglykemie was lager in de linagliptinegroep: er werd minstens één episode van hypoglykemie gerapporteerd bij 10,6% van de patiënten van de linagliptinegroep en bij 37,7% van de patiënten van de glimepiridegroep (HR 0,23, 95% BI 0,21-0,26). Het relatieve risico van hypoglykemie in het algemeen daalde in dezelfde mate als het risico op ernstige hypoglykemie en het risico op hypoglykemie waarvoor een ziekenhuisopname vereist was. Het aantal patiënten waarbij een ernstige hypoglykemie is opgetreden (waarvoor de interventie van een derde vereist was om suiker of glucagon toe te dienen of om andere reanimatiehandelingen uit te voeren), was 0,3% in de linagliptinegroep en 2,2% in de glimepiridegroep (HR 0,15, 95% BI 0,08-0,29).
Daarmee beschikt linagliptine over de grootste hoeveelheid gegevens over de cardiovasculaire veiligheid van antidiabetica in het algemeen en van de klasse van de DPP-4-remmers in het bijzonder. Er is een hele controverse over de cardiovasculaire veiligheid van sulfonylureumderivaten, maar in tegenstelling tot wat we hadden gehoopt, bleek linagliptine op cardiovasculair vlak niet veiliger te zijn dan glimepiride. Anderzijds heft de studie dan ook alle twijfels over de cardiovasculaire veiligheid van glimepiride op.
Take home
Drie boodschappen voor de clinici:
de onderzochte twee antidiabetica zijn doeltreffend en controleren de glykemie even goed;
de studie bevestigt de cardiovasculaire veiligheid van linagliptine. Aangezien geen verschil werd vastgesteld tussen de twee behandelingsgroepen, bewijst de studie indirect de cardiovasculaire veiligheid van glimepiride;
bij de keuze van de behandeling moet je rekening houden met de significante klinische voordelen van linagliptine in termen van gewicht en hypoglykemie en met de kosten.
ADA 2019, San Francisco, 7-11 juni
Diabetische retinopathie: nieuwe sporen
Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van diabetische retinopathie. De behandeling omvat dan ook intravitreale injecties van een VEGF-antagonist. De huidige middelen veroorzaken echter geen langdurige onderdrukking van VEGF, wat nochtans wenselijk zou zijn.
Daarom worden nieuwe sporen geëxploreerd en met name andere, recentelijk ontdekte signalisatiewegen. Een veelbelovend geneesmiddel in ontwikkeling is een bispecifiek middel (trebananib AMG 386), dat gericht is tegen Tie-2, een tyrosinekinasereceptor die specifiek voorkomt in endotheelcellen, en dat zowel VEGF als angiopoëtine 2 remt. Die dubbele blokkade blijkt doeltreffender dan enkel remming van VEGF, vooral bij patiënten met diabetisch maculaoedeem. Een ander interessant spoor is razuprotafib (AKB-9778), een klein geneesmiddel dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van diabetische retinopathie. Bij patiënten met diabetisch maculaoedeem zijn de resultaten beter met een combinatie van razuprotafib en een VEGF-antagonist dan met enkel een VEGF-antagonist. Razuprotafib wordt subcutaan toegediend en werkt in op twee niveaus: het remt het VE-PTP (vaatendotheel-proteïnetyrosinefosfatase) en activeert Tie-2. Tijdens de ontwikkeling werd verder vastgesteld dat razuprotafib ook de albuminurie zou kunnen verminderen. Dat wijst erop dat activering van Tie-2 nuttig zou kunnen zijn bij patiënten met diabetische nefropathie.
Naar presentaties op de sessie 'Beyond Anti-VEGF Therapy - New Approaches in Diabetic Retinopathy Clinical Trials', ADA 2019, San Francisco, 7-11 juni.