Genderspecifiek onderzoek naar pijn schiet op

GENDERGENEESKUNDE Onderzoek heeft de jongste jaren verschillen tussen seksen blootgelegd in de pathofysiologische mechanismen die optreden naar aanleiding van een pijnprikkel. De belangrijkste implicatie voor de praktijk is dat het ontwikkelen van genderspecifieke medicatie een wenselijke doelstelling wordt.

6 juni 2019

Het gaat hier niet over de vraag wie de laagste pijndrempel heeft, mannen of vrouwen. De vraag blijkt niet goed gesteld te zijn. Resultaten verschillen immers naargelang het soort pijn dat men bestudeert, en hoe. Belangrijk is wel dat fundamenteel onderzoek de jongste jaren opmerkelijke genderspecifieke verschillen heeft aangetroffen in de manier waarop beide seksen op pijnprikkels reageren.

De Amerikaanse pijnspecialist Robert Sorge pakte de situatie zowat een decennium geleden aan: hij vergeleek de pijngevoeligheid van mannelijke en vrouwelijke muizen. Dat was nieuw. De meeste onderzoekers gebruikten gewoon mannelijke muizen. Dat deden ze omdat iedereen het deed. Of omdat ze bang waren dat de hormonale cyclus van de wijfjes de interpretatie van de bevindingen zou bemoeilijken. In die vrees zat eigenlijk al een stukje het bewijs dat ze iets aan het missen waren.

Met of zonder T-lymfocyten

Robert Sorge en zijn team veroorzaakten bij muizen inflammatie door injectie met een lipopolysaccharide in het ruggemerg aan te brengen. Bij de mannetjes activeerde dit de microglia, of immuuncellen van het centraal zenuwstelsel, waardoor inflammatie optrad en er overgevoeligheid van de achterpoot bij aanraking met een filament ontstond. Bij de vrouwtjes bleef de microglia rustig en de achterpoot normaal gevoelig. Analoge resultaten werden verkregen door bij de muizen een letsel van de nervus ischiadicus aan te brengen.

Omdat ze wisten dat T-lymfocyten een rol spelen bij het opwekken van pijn bij muizen, deden de Amerikanen het experiment over met vrouwelijke muizen die geen T-lymfocyten hadden. Nu kwam de microglia wél in beeld bij het pijnmechanisme, incluis het verdwijnen van de pijn bij inhibitie van de microglia. Kregen de muizen T-lymfocyten toegediend, dan verdween de microglia weer in de marge van het pathogenetische mechanisme gerelateerd aan de neuropathische pijn.

Testosteron als switch

Vanwaar deze sekseverschillen? Het werk van Sorge wijst erop dat testosteron weleens de factor zou kunnen zijn die de keuze bepaalt tussen het vrouwelijke en het mannelijke mechanisme, omdat hij bij gecastreerde mannelijke muizen hetzelfde beeld zag als bij de vrouwelijke muizen. Gecastreerde mannetjes en vrouwelijke muizen stapten over op het patroon met de microglia als ze testosteron kregen. Nadat ditzelfde mechanisme bij ratten werd bevestigd, bekijkt men het momenteel bij apen, omdat het pijnsysteem bij deze dieren waarschijnlijk nauwer aansluit bij dat van de mens.

Onderzoek bij de mens is minder gemakkelijk. Toch heeft een onderzoeksteam een parallelisme kunnen aantonen met de bevindingen bij proefdieren. Bij personen met tumormetastasen in het ruggenmerg zag men dat macrofagen een rol spelen bij mannen, terwijl de pijnprikkels bij vrouwen zuiver door de neuronen opgewekt bleken.

We zijn nog niet thuis

Het ontwikkelen van genderspecifieke medicatie lijkt dus een mogelijkheid om pijnbestrijding efficiënter te maken. Zo ver is het nog niet, maar er zijn al wel praktische aanwijzingen dat het zou kunnen. Rechtstreeks inpikkend op het verhaal van de microglia hebben onderzoekers naar het effect van metformine gekeken. Vorig jaar wees onderzoek uit dat dit geneesmiddel de populatie van microgliacellen rond de sensitieve zenuweinden in het ruggenmerg doet slinken. In lijn met de hoger beschreven onderzoeksresultaten stelde men vast dat metformine pijnovergevoeligheid na toebrengen van een zenuwletsel alleen blokkeert bij mannelijke muizen.

Hoe ingewikkeld het onderzoek naar pijn kan zijn, bewijst het voorbeeld van morfine. Ook bij dit geneesmiddel speelt de microglia een rol in het tot stand komen van pijn, behalve dat ze in deze context aan de kant van de vrouwen zit. Dat gaat als volgt.

Het is een vaststaand feit dat vrouwen hogere dosissen morfine nodig hebben dan mannen om eenzelfde pijnstillend effect te bereiken. Dat verschil bestaat mutatis mutandis bij ratten. De verklaring is dat morfine niet alleen pijnstillend werkt, maar ook het eigen heilzame effect kan dwarsbomen door de microglia te activeren. Nu blijken vrouwelijke ratten meer actieve microgliale cellen te hebben in de regio waar het pijnstillende effect van morfine optreedt, met name de periaqueductale grijze stof. Als men het effect van morfine op de microglia blokkeert, gaan mannelijke en vrouwelijke ratten dezelfde pijnstilling ervaren bij dezelfde dosissen morfine.