Kristallen worden therapeutisch doelwit bij astma

TRANSLATIONEEL ONDERZOEK Al bijna twee eeuwen zetten we ze weg als een fait divers, maar voortaan piepen we anders: Charcot-Leyden-eiwitkristallen die aanwezig zijn in het slijm van astmapatiënten bieden een nieuw aangrijpingspunt voor behandeling. Dat blijkt uit een artikel dat vandaag verschijnt in Science.

23 mei 2019

Naast bronchoconstrictie en inflammatie is overvloedige productie van plakkerig slijm dat zich ophoopt in de bronchi een typisch kenmerk van astma. Het is één van de hoofdoorzaken voor gedaalde longfunctie bij astma, wat leidt tot kortademigheid.

Momenteel zijn er geen geneesmiddelen die gericht zijn op dit aspect van de ziekte. Prof. Bart Lambrecht (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek; longarts UZ Gent) en zijn team gingen erover nadenken. "Al sinds 1850 weet men dat in slijmproppen van patiënten met astma zogenaamde Charcot-Leyden-kristallen zitten", zegt prof. Lambrecht. "Ze werden hoogstens beschouwd als een merker voor de aanwezigheid van ontstekingscellen. Daar bleef het bij."

Recent onderzoek heeft uitgewezen dat Charcot-Leyden-kristallen opgebouwd zijn uit het eiwit galectin-10. Dit eiwit wordt afgescheiden door geactiveerde eosinofielen, die vaak voorkomen bij astmatische ontsteking. Het is heel uitzonderlijk dat een eiwit kristalliseert.

Kristallen stimuleren de ziekte

Samen met het team van prof. Savvas Savvides (Structurele Biologie, VIB-UGent) konden de onderzoekers tot op moleculair niveau ontrafelen waarom galectin-10 kristalliseert tot Charcot-Leyden-kristallen. Daarna konden ze de kristallen namaken met recombinante technologie. Het begrijpen van het kristallisatieproces en produceren van recombinante kristallen was een eerste grote doorbraak in dit project.

Vervolgens werden de recombinante Charcot-Leyden-kristallen toegediend in de longen van proefdieren - het ging meer bepaald om een muismodel voor astma. Bij toediening van de kristallen ontstond er bronchoconstrictie, inflammatie en mucusvorming. Overigens bleek dat galectin-10 enkel in kristalvorm ontsteking veroorzaakte, terwijl het in opgeloste vorm volledig inert was.

"Met andere woorden, we toonden aan dat de kristallen niet zomaar een merker voor astma zijn", verklaart prof. Lambrecht. "Ze stimuleren de ontsteking en slijmproductie en leveren zodoende een actieve bijdrage tot het ontstaan van de ziekte."

Volledige opruiming

Een volgende uitdaging was het zoeken naar een middel om de kristallen te bestrijden. Het VIB-team ging samenwerken met het Gentse biotechnologiebedrijf Argenx, dat gespecialiseerd is in het ontwikkelen van therapeutische antilichamen. Er werd een antilichaam ontwikkeld dat niet alleen kon binden aan galectin-10, maar ook de vorming van Charcot-Leyden-kristallen kon tegengaan.

"We dachten een middel gevonden te hebben dat alleen de nieuwvorming van kristallen zou belemmeren", blikt Bart Lambrecht terug. "Maar de resultaten overstegen onze verwachtingen. Op een video is te zien hoe het antilichaam binnen enkele minuten ook bestaande kristallen oplost. Als we het toedienden bij muizen met astma, zagen we dat de hoeveelheid mucus afnam en de luchtweginflammatie verdween, samen met de bronchiale hyperreactiviteit."

Met een plastisch beeld verklaart hij het verband tussen het oplossen van de kristallen en het verdwijnen van de slijmproppen: "Die kristallen zien eruit als scherpe naaldjes, die in alle richtingen georiënteerd zijn. Ik vergelijk het met een prikkeldraad die de slijmprop omgeeft. Door de prikkeldraad ontstaat schade en ontsteking, en komen de slijmproppen muurvast te zitten in de luchtwegen."

Omdat Charcot-Leyden-kristallen in het taaie slijm vastzitten en de slijmvorming stimuleren, ontstaat een vicieuze cirkel, waardoor de luchtpijptakken ernstig verstopt raken. De mogelijkheid om deze cirkel te doorbreken met een monoklonaal antilichaam is daarom een sprong vooruit.

Klinische fase

Nog heel wat onderzoek is nodig vooraleer we dit kunnen toepassen bij mensen. Prof. Lambrecht: "Als voorbereiding zijn we met prof. Claus Bachert (dienst NKO, UZ Gent) nagegaan of het antilichaam ook werkt op slijmstalen van patiënten met chronische sinusitis - ook hier zijn immers Charcot-Leyden-kristallen aanwezig. In deze stalen deed ons antilichaam de kristallen volledig oplossen." Alvast bemoedigen de resultaten bij de mens in vitro, dus. Op naar het klinisch onderzoek met ARGX-118, de voorlopige naam van het kristaloplossende antilichaam.