Rol van celveroudering in COPD en longfibrose
Celveroudering wordt vandaag beschouwd als een belangrijk mechanisme dat chronische longziekten, meer bepaald COPD en idiopathische longfibrose, stuurt. De celveroudering zou te wijten zijn aan het stoppen van de celdeling en in relatie staan met stress door activatie van respectievelijk p53 en p16INK4a, die leiden tot activatie van p21CIP1 en stoppen van de celcyclus.
Verouderende cellen scheiden inflammatoire proteïnen uit, het geheel is gekend als verouderingsgerelateerd secretoir fenotype (SASP voor senescence-associated secretory phenotype). De lage graad van chronische inflammatie die daar het gevolg van is, stuurt de verdere veroudering.
Het verlies van de anti-verouderingsmoleculen sirtuine-1 en sirtuine-6 zou een rol spelen in het versneld verouderingsproces en het gevolg zijn van oxidatieve stress met reductie van fosfatase PTEN, waardoor PI3K (fosfo-inositide-3-kinase) en mTOR (mammalian target of rapamycin) worden geactiveerd. MicroRNA-34a, gereguleerd door de PI3K-mTOR signaalweg, speelt een sleutelrol in het reduceren van situine-1/6 en de inhibitie ervan door een anti-microRNA (antagomir) resulteert in hun herstel, reduceert de merkers van veroudering, reduceert SAPS en keert de celcyclusstop om in epitheelcellen van de perifere luchtwegen van COPD-patiënten. Ook microRNA-570 zou een rol spelen in het reduceren van situine-1/6 en wordt geactiveerd door p38MAP kinase. Deze microRNA's worden in vesikels uit de cellen vrijgesteld en kunnen zo door andere cellen worden opgepikt. Op die manier kan de veroudering zich in de long en buiten de long via de circulatie verspreiden. Een mogelijke verklaring voor de comorbiditeit van COPD en andere longziekten.
Begrip van de mechanismen van cellulaire veroudering kan leiden tot nieuwe behandelingen van chronische longziekten. Inhibitie van de PI3K-mTOR-signaalweg of van de specifieke microRNA's of therapeutische lyse van verouderende cellen is al bij experimentele longfibrose doeltreffend gebleken.
Barnes PJ et al. Cellular Senescence as a Mechanism and Target in Chronic Lung Diseases. AJRCCM 2019, published online March 12. https://doi.org/10.1164/rccm.201810-1975TR. https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201810-1975TR