Experimenteel onderzoek met JAK2-inhibitoren bij longfibrose
Patiënten met idiopathische longfibrose hebben vaak pulmonale hypertensie waardoor de prognose ongunstiger wordt. Behandeling met vasodilatatoren faalt vooral door ventilatie/perfusie mismatch en zuurstofdesaturatie. In deze studie wordt de rol van JAK2 (Janus kinase type 2) als mogelijke target voor de behandeling onderzocht.
De JAK2-expressie in de longarteriën was verhoogd, zowel bij patiënten met longfibrose (n=10; 1,93-maal; p=0,0011) als bij longfibrose met pulmonale hypertensie (n=9; 2,65-maal; p<0,0001) in vergelijking met de longarteriën van controlepersonen (n=10).
In de longarterie bij de mens blokkeert JAK2-inhibitie, met JSI-124 of siRNA-JAK2, de transitie van endotheliale cellen tot mesenchymcellen en de transitie van gladde spiercellen tot myofibroblasten en de proliferatie ervan. De relaxatie van de longarterie was afhankelijk van de door calcium geactiveerde kaliumkanalen. JAK2-inhibitie activeert deze kanalen en vermindert het intracellulaire calcium.
Met JSI-124 1 mg/kg/dag kon bleomycine geïnduceerde longfibrose worden verminderd, evenals de remodelling van de longarterie, de rechterventrikelhypertrofie, de pulmonale arteriële hypertensie en de ventilatie/perfusie mismatch bij ratten.
De auteurs besluiten dat JAK2 een rol speelt in de remodelling van de longarterie en in de druk, en dus een aantrekkelijke target kan zijn voor de behandeling van longfibrose gepaard met pulmonale hypertensie.
Milara J et al. JAK2 mediates lung fibrosis, pulmonary vascular remodelling and hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis: an experimental study. Thorax 2018; published Online First: 10 February. Doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-210728.