Genetische schaar: CRISPR-Cas9 zou gevaarlijker zijn dan voorzien
CRISPR-Cas9 is een genetische techniek die werd uitgevonden door Emmanuelle Charpentier, een Franse microbiologe, specialiste in erfelijkheidsleer en biochemie, en haar Amerikaanse collega Jennifer Doudna. De techniek maakt gebruik van een enzym gekoppeld aan een specifiek RNA om zeer precies DNA-strengen op een bepaalde plaats door te knippen. Met die techniek kan je een gen uitschakelen, DNA-sequenties toevoegen of een DNA-sequentie veranderen, bijvoorbeeld om een ziekteverwekkende mutatie te corrigeren.
Die "genetische scharen" kunnen het genoom van planten, dieren en de mens snel en goedkoop wijzigen en hebben dan ook een omwenteling teweeggebracht in de moleculaire genetica. Daardoor zouden we sterke vooruitgang moeten kunnen boeken in de geneeskunde en de landbouw. De in-vitro-onderzoeken op cellen in cultuur hebben tot nog toe geen gevaar op ongewenste genetische mutaties buiten de targetgenen in het licht gesteld. We dachten dan ook dat dat ook in vivo zo zou zijn bij dieren en bij de mens.
In China zijn al klinische studies bij mensen geprogrammeerd om de werkzaamheid van CRISPR-Cas9 bij de behandeling van longkanker te evalueren en er is op dat vlak al hevige concurrentie tussen China en de Verenigde Staten. Vorsers van de Universiteit van Columbia in New York temperen evenwel het enthousiasme en luiden zelfs de alarmklok. Ze hebben immers onlangs ontdekt dat die genetische scharen niet zo precies knippen als gehoopt.
Bij analyse van het volledige genoom van twee muizen die wegens een oogziekte waren behandeld met de CRISPR-Cas9 -technologie, hebben de auteurs vastgesteld dat de ingreep het targetgen perfect had gecorrigeerd, maar ze hebben ook meer dan 1500 "onverwachte" veranderingen van nucleotiden, de bouwstenen van het DNA, vastgesteld buiten de voorziene zones bij de twee behandelde muizen. Bijna de helft van die veranderingen lag in zones die bekende genen bevatten, met dus een mogelijk risico op kanker of andere genetische ziekten.
Nog verontrustender is dat CRISPR-Cas9 100 inserties of deleties van DNA-sequenties zou hebben veroorzaakt. De meeste mutaties waren identiek bij de twee knaagdieren.
Na de manipulatie van het genoom vertoonden de muizen weliswaar geen zichtbare afwijkingen en leken ze geen bepaalde aandoeningen te vertonen. Maar volgens de vorsers kan zelfs een verandering van één enkele nucleotide enorme invloed hebben en bestaat er altijd het risico dat er later complicaties optreden of dat problemen worden overgedragen op de volgende generaties.
De wetenschappers erkennen dat alle behandelingen bijwerkingen hebben, maar blijven toch "optimistisch" over het potentieel van CRISPR-Cas9. Ze denken dat die ontdekking niet alles op de helling zet, maar geven toe dat dat het enthousiasme voor de techniek waarschijnlijk wat zal bekoelen en dat er meer voorzorgen zullen worden genomen bij het voorbereiden van studies bij de mens. Volgens hen moet het potentiële risico van off-targetmutaties verder worden onderzocht en moeten de collegae een volledige sequencing van het genoom uitvoeren om alle effecten buiten het doelgebied op te sporen.
(referentie: Nature Methods, 30 mei 2017, doi: 10.1038/nmeth.4293)