Immunotherapie met CAR-T-cellen bij glioblastoom: eerste, spectaculaire resultaten
Een groep van het vermaarde medische centrum 'City of Hope' (Duarte, CA, VS) beschrijft een klinische casus van een recidief van glioblastoom in de hersenen, dat vrij spectaculair reageerde op een nieuwe techniek van immunotherapie, meer bepaald CAR-T-cellen (T-cellen met een chimere receptor). Een belangrijke stap voorwaarts. Er waren al goede resultaten behaald met die behandeling, maar enkel in de hematologie.
De klinische casus wordt beschreven in het laatste nummer van 2016 van the New England Journal of Medicine. Het betrof een 50-jarige patiënt die aanvankelijk een glioblastoom in de rechter temporale kwab vertoonde.
Recidief tijdens standaardbehandeling
De patiënt kreeg een klassieke behandeling: chirurgische resectie van de tumor, radiotherapie en temozolomide. Zes maanden na de diagnose en het starten van de eerste behandeling vertoonde de patiënt een recidief en werd hij opgenomen in een fase I-studie met een behandeling op basis van tegen IL136α2 gerichte CAR-T-cellen. Voordien had de patiënt al een andere experimentele behandeling gekregen, maar de tumor nam snel toe en hij ontwikkelde een multifocaal leptomeningeaal glioblastoom in de twee hersenhemisferen. De patiënt werd opnieuw geopereerd met resectie van drie van de vijf intracraniale tumoren, waaronder de belangrijkste in de rechter temporo-occipitale regio en twee andere in de rechter frontale kwab. Twee kleinere tumoren in de linker temporale kwab konden niet worden weggesneden.
| CAR-T-cellen, cellulaire engineering in actie Chimere antigeenreceptoren (CAR) zijn artificiële receptoren voor een bepaald antigeen die op een T-cel worden geënt zodat die T-cellen zich gaan richten tegen dat specifieke antigeen (CAR-T-cellen). Zo kunnen maligne aandoeningen van de B-lymfocyten worden behandeld met CAR-T-cellen die specifiek gericht zijn tegen CD19 of CD20, humane leukocytaire antigenen op het oppervlak van B-lymfocyten, die sterk tot expressie worden gebracht door maligne B-cellen. Met die techniek werden al indrukwekkende resultaten behaald bij de behandeling van acute lymfatische leukemie en bepaalde lymfomen. |
Figuur 1
CAR-T-cellen, het principe:
(voorbeeld van CAR-T-cellen die specifiek gericht zijn tegen CD19)
De CAR-T-cellen die worden gebruikt bij de behandeling van hematologische aandoeningen, zijn dus vooral gericht tegen CD19 of CD20, antigenen die de B-cellen tot expressie brengen. De vorsers van City of Hope hebben CAR-T-cellen ontwikkeld die specifiek gericht zijn tegen de IL13Rα2-receptor voor interleukine-13. Die receptor wordt sterk tot expressie gebracht in de meeste glioblastomen.
Starten experimentele behandeling en evolutie
Op dat ogenblik werd een behandeling met CAR-T-cellen gestart: een eerste infuus van 10.000.000 CAR-T-cellen gevolgd door wekelijkse infusen via een katheter in de grootste holte van de verwijderde tumoren. Tijdens de behandeling heeft de patiënt twee nieuwe letsels ontwikkeld dicht bij de tumoren in de temporale kwab die eerder waren verwijderd. De twee tumoren die niet waren weggesneden, zijn blijven groeien en de patiënt heeft nieuwe metastasen ontwikkeld in de wervelkolom (ruggenmerg) met daardoor een verdoofd gevoel in de benen.
Intraventriculaire toediening
De artsen hebben dan beslist om de behandeling in het cerebrospinale vocht toe te dienen opdat de CAR-T-cellen alle multifocale tumoren zouden kunnen bereiken. Daarom werd een tweede katheter ingebracht in de rechter laterale ventrikel en werden 10 extra cycli intraventriculair toegediend om de een à drie weken. De behandeling werd gedurende 220 dagen voortgezet. Vervolgens werden meerdere infusen van CAR-T-cellen toegediend intraventriculair én in de holte die was ontstaan na resectie van de tumor.
Onverwachte, spectaculaire resultaten
Op dag 133 na de eerste drie intraventriculaire infusen waren alle intracraniale en vertebrale tumoren spectaculair kleiner geworden. Na het vijfde intraventriculaire infuus (dag 190) waren de tumoren met 77% tot 100% gekrompen. De patiënt heeft dan nog vijf extra intraventriculaire infusen gekregen (cycli 12 tot 16). Tijdens die consolidatiefase zijn alle tumoren verder blijven krimpen tot ze niet meer konden worden gedetecteerd bij MRI en PET-scan.
Geen tumorprogressie en hervatting normale activiteiten
Na die periode konden de corticoïden worden onderbroken en kon de patiënt zijn normale activiteiten en zijn job hervatten. Die spectaculaire respons bleef gehandhaafd gedurende 7,5 maanden na het begin van de behandeling met CAR-T-cellen en tijdens die periode is geen enkele tumor gerecidiveerd. Na de 16e behandelingscyclus (228 dagen na de eerste behandeling met CAR-T-cellen) is de tumor helaas op vier andere plaatsen gerecidiveerd. De oorzaak van dat recidief wordt momenteel onderzocht. Volgens de eerste gegevens zou een geringere expressie van IL13Rα2 kunnen meespelen.
Referentie : Brown C et al. 'Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy'. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569