SCLC: een nieuwe biomarker en een nieuwe therapeutische aanpak
In de behandeling van kleincellige longkanker zit weinig schot. Een nieuwe behandeling die de overleving verlengt bij kleincellige longkanker, is dan ook uitstekend nieuws. Dat moet echter eerst nog worden bevestigd door andere studies.
De prognose van kleincellige longkanker (SCLC) is slecht. De overleving (minder dan 15% na twee jaar) is de laatste 40 jaar niet verbeterd. Zoals Charles Rudin van het MSKCC van New York opmerkte, heeft de FDA slechts één geneesmiddel goedgekeurd voor de behandeling van een recidief van SCLC: topotecan. Dankzij aanwinsten in de moleculaire biologie konden nieuwe potentiële targets worden ontdekt zoals delta-like protein3 (DLL3). Dat eiwit wordt specifiek tot expressie gebracht door meer dan 80% van de kleincellige longkankers, maar wordt niet teruggevonden in normale weefsels. Vorsers hebben een geneesmiddel ontwikkeld dat specifiek gericht is tegen DLL3: rovalpituzumab tesirine of Rova-T. De studie, die Charles Rudin op het ASCO heeft gepresenteerd, is de eerste studie van dit genre. We mogen dus geen overhaaste conclusies trekken, ook al zien de resultaten er goed uit.
Doelwit: DLL3
De studie werd uitgevoerd bij 74 patiënten met een kleincellige longkanker die was verergerd na toediening van minstens één eerstelijnstherapie. Alle patiënten werden behandeld met Rova-T, maar in verschillende doseringen (van 0,05 mg/kg tot 0,8 mg/kg één keer om de 3 weken of om de 6 weken). Doseringen hoger dan 0,4 mg/kg konden de patiënten blijkbaar niet verdragen. In de expansiefase van de studie werden de patiënten daarom behandeld met een dosering van 0,2 mg/kg of 0,3 mg/kg. Om de expressie van DLL3 door de tumor te evalueren werd immunohistochemisch onderzoek verricht op weefselstalen.Stalen konden worden afgenomen bij 48 van de 74 patiënten. Bij 42 (88%) van de 48 patiënten bracht meer dan 1% van de tumorcellen DLL3 tot expressie. Bij 32 (67%) van de 48 patiënten bracht minstens 50% van de tumorcellen DLL3 tot expressie (DLL3-high tumor). Eén van de eerste bekommernissen van de onderzoekers was de veiligheid van het geneesmiddel. De meeste bijwerkingen konden gemakkelijk worden opgevangen. De frequentste twee bijwerkingen waren trombocytopenie (12%) en een sereuze vochtuitstorting (11%).
Eerste bemoedigende resultaten
Bij de patiënten die een dosering van 0,2 tot 0,4 mg/kg kregen, bedroeg het responspercentage (complete + partiële respons) 39% bij de patiënten met een DLL3-high tumor en 18% in de totale patiëntengroep. Het percentage gunstige klinische effecten (d.w.z. respons + stabilisering van de tumor) bedroeg bijna 89% bij de patiënten met een DLL3-high tumor en 68% in de totale patiëntengroep. De eenjaarsoverleving bedroeg 32% bij de patiënten met een DLL3-high tumor en 18% in de totale patiëntengroep.De vorsers hebben dan onderzocht of Rova-T de vergelijking kon doorstaan met andere geneesmiddelen die als tweede- of derdelijnstherapie worden voorgeschreven. Het betreft echter geen directe vergelijkende studie. Voorzichtigheid is dus geboden bij de interpretatie van de resultaten. Een tweedelijnstherapie met topotecan gaf bij vergelijkbare patiënten een responspercentage van 17% en een eenjaarsoverleving van 27%. Met Rova-T bedroegen de eenjaarsoverleving en het responspercentage respectievelijk 43% en 38%. Bij een derdelijnstherapie was dat respectievelijk 18% en 12% met topotecan en respectievelijk 50% en 33% met Rova-T."Het is een geruststellende vaststelling dat onze resultaten even goed zijn met een tweede- als met een derdelijnstherapie. De respons op de behandeling is goed, waardoor de overleving verbetert in vergelijking met historische cohorten." Een ander essentieel punt is dat we nu over een biomarker beschikken om gemakkelijker een tegen DLL3 gericht geneesmiddel te kunnen voorschrijven. De studie toont ook nog aan dat de behandeling vrij veilig is. Momenteel lopen twee studies: een fase II-studie met Rova-T als derdelijnstherapie (pivotale studie) en een basketstudie waarin Rova-T als eerstelijnstherapie wordt toegediend bij patiënten met een SCLC.
Referentie: Rudin C et al. Safety and efficacy of single-agent rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), a delta-like protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) in recurrent or refractory small cell lung cancer (SCLC). ASCO 2016 Abstract #LBA8505