In de toekomst een combinatie van immunotherapie en standaardbehandeling?
De combinatie van gefitinib en durvalumab zou weleens een interessante behandeling kunnen zijn bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een mutatie van het EGFR-gen. Dat blijkt althans uit een studie die een eminente specialist uit Texas op het ELCC heeft gepresenteerd.
Professor Don Gibbons (Centre MD Anderson, Universiteit van Texas, Houston, VS) presenteerde de resultaten van de expansiefase van een fase I-studie bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker met een mutatie van het EGFR-gen die nog geen behandeling met tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. De studie heeft de combinatie van durvalumab, een humane IgG1-antistof tegen PD-L1, en gefitinib, een klassieke EGFR-tyrosinekinaseremmer, onderzocht.
Een kleine, ambitieuze studie
Tyrosinekinaseremmers zoals gefitinib vormen de eerstelijnstherapie bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker met gemuteerd EGFR-gen. Op termijn zal de kanker doorgaans echter resistent worden tegen tyrosinekinaseremmers en zal de ziekte weer verergeren. Daarom zijn andere therapeutische opties noodzakelijk. Durvalumab is een checkpointremmer die specifiek gericht is tegen het ligand PD-L1. Daardoor kan het ligand zich niet binden aan de PD-1-receptor en kan het dus de antitumorale respons van het immuunsysteem niet uitschakelen. De resultaten die op het congres werden gepresenteerd, zijn een update van de expansiefase van een lopende fase 1-studie die de combinatie durvalumab en gefitinib onderzoekt bij NSCLC in de hoop dat die combinatie een sterkere en langere respons bewerkstelligt dan gefitinib alleen. De studie bestaat uit twee fasen: een fase waarin de dosering progressief wordt verhoogd, en een expansiefase met de geselecteerde dosering. Figuur 1 toont de studieopzet.
?
Figuur 1
Studieopzet en patiënten
De expansiefase werd uitgevoerd bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker met een mutant EGFR-gen die nog geen behandeling met tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. Er werden verschillende biopsies uitgevoerd om eventuele biomarkers op te sporen. De resultaten van de dosisverhogingsfase van de studie werden al gepresenteerd op het laatste congres van de ASCO. Prof. Gibbons heeft in Genève ook een update gepresenteerd van de gegevens van die fase (figuur 2).
?
Figuur 2
Update van de gegevens van de dosisverhogingsfase
Geen enkele patiënt heeft bijwerkingen ontwikkeld waardoor de dosering niet kon worden verhoogd. De maximale getolereerde dosering werd niet bereikt. Als gefitinib en durvalumab samen worden toegediend, blijkt het farmacokinetische en farmacodynamische profiel vergelijkbaar te zijn met dat van gefitinib en durvalumab in monotherapie. Er werd geen antagonisme waargenomen. Deze gegevens wijzen ook op een volledige remming van oplosbaar PD-L1. Er werden geen antistoffen tegen de onderzochte geneesmiddelen gedetecteerd.
Al met al goede tolerantie
Tijdens de expansiefase werd de combinatie durvalumab 10 mg/kg en gefitinib 250 mg/d over het algemeen goed verdragen. De frequentste bijwerkingen waren diarree en leverteststoornissen. In beide behandelingsgroepen werd een asymptomatische stijging van de leverenzymen waargenomen. De incidentie was hoger in groep 2 tijdens de initiële behandeling met gefitinib. In geval van leverteststoornissen werden de doseringen verlaagd of werden corticosteroïden gegeven. De meeste patiënten hebben de behandeling echter kunnen voortzetten. Slechts vier patiënten hebben de studie moeten onderbreken wegens bijwerkingen, allemaal patiënten in groep 2: drie patiënten wegens leverteststoornissen en één wegens een pneumonie.
Interessante antitumorale activiteit
Ondanks het vrij beperkte aantal patiënten ziet het percentage objectieve respons (ORR) er vrij interessant uit. Een respons werd waargenomen bij 78% van de patiënten in groep 1 (7/9) en bij 80% van de patiënten in groep 2 (8/10). Eén patiënt in groep 1 heeft een complete remissie bereikt. Bij alle patiënten met een niet-kleincellige longkanker met een gemuteerd EGFR-gen die nog geen behandeling met tyrosinekinaseremmers hadden gekregen, werd een inkrimping van de tumor waargenomen (figuur 3).
Figuur 3