FIRE-3, een zeer positieve eindanalyse
Dr. Sebastian Stintzing (Universiteit van München, Duitsland) toonde het belang en de consistentie van de resultaten van de FIRE-3-studie aan op grond van vrij nieuwe, maar essentiële criteria van werkzaamheid, namelijk de radiologische respons, de diepte van de respons en een vroege inkrimping van het tumorvolume. Die parameters verklaren volgens hem de opmerkelijke toename van de totale overleving met 8,1 maanden bij patiënten met een gemetastaseerde colorectale kanker die een eerstelijnstherapie met chemotherapie + cetuximab hadden gekregen.
De FIRE-3-studie heeft FOLFIRI (5-FU, folinezuur en irinotecan) plus cetuximab, een muriene, gehumaniseerde monoklonale antistof tegen EGFR, vergeleken met FOLFIRI plus bevacizumab, een gehumaniseerde monoklonale antistof die de receptoren voor VEGF blokkeert en zo de mechanismen van tumorale angiogenese remt. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met een histologisch bewezen gemetastaseerde colorectale kanker in een goede functionele toestand (ECOG PS 0 tot 2) die nog geen chemotherapie voor de gemetastaseerde kanker hadden gekregen. Een adjuvante chemotherapie was toegestaan als de laatste dosis was toegediend minstens zes maanden voor de start van de studie.
Fire-3, studieopzet
Aanvankelijk werden 735 patiënten in 150 Duitse centra in de studie opgenomen. De patiënten werden in twee groepen ingedeeld. Eén groep kreeg FOLFIRI (chemotherapie bestaande in i.v. toediening van 5-FU 400 mg/m², folinezuur 400 mg/m² en irinotecan 180 mg/m² gevolgd door 5-FU 2400 mg/m² i.v. in 46 uur) plus cetuximab (startdosis van 400 mg/m² i.v. in 120 min, daarna 250 mg/m² i.v. in 60 min om de week). De tweede groep kreeg FOLFIRI plus bevacizumab (5 mg/kg i.v. in 30-90 min om de twee weken). Het primaire eindpunt van de studie was het percentage objectieve respons (ORR), dat werd geëvalueerd door de auteurs van de studie.
Figuur 1
Studieopzet van Fire-3
Successieve uitbreiding van de analyse van subgroepen
Eerst werd een analyse volgens het principe van intentie tot behandelen (ITT) uitgevoerd bij alle patiënten die minstens één behandelingscyclus hadden gekregen. Daarna werd het studieprotocol gewijzigd en werden alleen nog patiënten met een niet-gemuteerd KRAS-gen (WT, Wild Type) geïncludeerd nadat was gebleken dat cetuximab alleen werkt bij die patiënten en niet bij patiënten met een tumor met een gemuteerd KRAS-gen (MT, Mutated Type). Dankzij een betere kennis van het RAS-signalisatiesysteem werden uiteindelijk de patiënten met een RAS WT kanker geanalyseerd, d.w.z. patiënten zonder mutatie van exon 3 en 4 van het KRAS-gen en exon 2, 3 en 4 van het NRAS-gen.
Een studie vol verrassingen
Op de congressen van de ASCO, de ESMO en de WCGIC werden verschillende analyses van de FIRE-3-studie gepresenteerd. Er werd geen significant verschil in het ORR (het primaire eindpunt van de studie) en de progressievrije overleving waargenomen tussen de twee behandelingsgroepen. Maar tot ieders grote verrassing werd wel een significante verbetering van de totale overleving waargenomen in de cetuximabgroep. Dat verschil werd eerst vastgesteld bij de RAS WT patiënten, maar was nog groter bij de patiënten die geen mutaties vertoonden bij een uitgebreidere analyse van het RAS-signalisatiesysteem. Bij de laatste analyse was de totale overleving bij RAS WT patiënten zeer significant beter (meer dan 8 maanden) met FOLFIRI + cetuximab dan met FOLFIRI + bevacizumab (respectievelijk 33,1 en 25 maanden), dus een significante daling van het overlijdensrisico met 30% (HR = 0,697, p = 0,0059).
Figuur 2
Analyse van de totale overleving in de RAS WT populatie
Eindgegevens van de Fire-3-studie
In de sessie over de optimale eerstelijnstherapie bij gemetastaseerde colorectale kanker in Madrid toonde dr. Stintzing de resultaten van een analyse van de radiologische respons op de behandeling uitgevoerd door een onafhankelijk evaluatiecomité. Het percentage radiologische respons (ORR) was significant beter in de groep die werd behandeld met chemotherapie + cetuximab, dan in de groep die diezelfde chemotherapie kreeg + bevacizumab. In de RAS WT populatie bedroeg het totale percentage radiologische respons 72% in de cetuximabgroep en 56,1% in de bevacizumabgroep. Het verschil was significant (p = 0,003). Bij analyse van de KRAS WT patiënten was al een verschil in radiologische respons in het voordeel van cetuximab aangetoond (respectievelijk 66,5% en 55,6%, p = 0,016).
Twee nieuwe, belangrijke markers van werkzaamheid
Twee andere, volgens de vorsers van de FIRE-3-studie belangrijke punten waren de sterkere vroege inkrimping van de tumor (early tumor shrinkage of ETS) en de diepte van de respons (Depth of Response of DpR) in de chemotherapie-cetuximabgroep. ETS werd gedefinieerd als een inkrimping van het tumorvolume na zes weken (tijdstip van de eerste evaluatie) met meer dan 20%. De diepte van de respons werd gedefinieerd als de maximale inkrimping van de tumor in vergelijking met het begin van de behandeling. Die gegevens werden geëvalueerd in de ITT-populatie en bij de patiënten zonder mutatie van de geanalyseerde exonen van KRAS en NRAS. In die tweede groep werden significante verschillen waargenomen.
Correlatie met PFS en OS
Bij de laatste analyse bedroeg de progressievrije overleving in de cetuximabgroep 9,7 maanden bij de patiënten die een snelle inkrimping van de tumor (ETS) vertoonden, en 5,8 maanden bij de patiënten zonder ETS. In de bevacizumabgroep bedroeg de PFS 11,7 maanden bij de patiënten met een ETS en 8,3 maanden bij de patiënten zonder ETS.
Figuur 3
Snelle inkrimping van het tumorvolume (ETS) en overleving
Er werd ook een significante correlatie (p < 0,0001 in de RAS WT populatie bij de slotanalyse van de FIRE-3-studie) waargenomen tussen de diepte van de respons, de totale overleving en de PFS. De inkrimping van de tumor was maximaal na gemiddeld 15 weken in de cetuximabgroep en na gemiddeld 15,7 weken in de bevacizumabgroep.
Figuur 4
Diepte van de respons (DpR)
"Die verschillen kunnen zeker een gedeeltelijke verklaring vormen voor de significant betere totale overleving in de cetuximabgroep dan in de bevacizumabgroep, althans bij de patiënten die geen mutatie (wild type) vertoonden van de onderzochte exonen van het RAS-systeem", concludeerde Sebastian Stintzing.