Astma bij kinderen: feno-, endo- en genotypen
Astma wordt gebruikt voor een groep klinische syndromen met als gemeenschappelijk kenmerk reversibele luchtwegobstructie en aanwezigheid van luchtweginflammatie. Hoever staat de kennis van de pathofysiologie?
Bij kinderen kunnen verschillende fenotypes van astma worden onderscheiden op basis van epidemiologische gegevens, klinische kenmerken of statistische technieken zoals clusteranalyse. Het probleem is dat de link tussen het fenotype en de pathofysiologie ontbreekt. En die is nodig om bijvoorbeeld de vraag te beantwoorden of de patiënt beter zal gaan met inhalatiesteroïden of niet. Daarom is men overgestapt op endotypen.
Definitie van endotypen
"Een endotype is een subgroep patiënten bij wie een specifieke biologische pathway werd geïdentificeerd die de waargenomen eigenschappen van een fenotype verklaart", legt prof. Marijke Proesmans (KU Leuven) uit.1 Criteria om tot de definitie van astma endotypen te komen gebruiken echter fenotypen en vermoedelijke pathofysiologie. Een grote stap vooruit was de opstelling van een Europees consensusdocument.2 Hierin wordt gesteld dat voor de definitie van endotype minimum 5 van de volgende 7 parameters moeten worden geëvalueerd, namelijk klinische kenmerken, biomerkers, longfysiologie, genetica, epidemiologie, histopathologie en respons op therapie. "De meest recente benaderingen kijken naar genexpressie en proteïnesynthese in de doelorganen. Dat zal in de toekomst waarschijnlijk de stap zijn die leidt tot het identificeren van specifieke pathofysiologische processen."
Genen voor astma
Elke clinicus weet dat er een familiale predispositie bestaat voor astma. Toch is het slechts in de laatste jaren dat veel publicaties over mogelijke astmagenen verschenen. Dit onderzoek gebeurt enerzijds door het hele genoom te onderzoeken (genoom wide association studies), anderzijds door genetische varianten van een enkel nucleotide te zoeken (SNP's of single nucleotide polymorphismes). Tot nu toe werden meer dan 150 genen geassocieerd met astma. Bij volwassenen is ADAM33 bijvoorbeeld een gekend met astma gepaard gaand gen. Specifiek voor astma die bij kinderen begint, kon een grote regio worden geïdentificeerd, regio 17q12-21, waarop verschillende genen/loci zitten zoals IKZF3, ZPBPP2, GSDMB, ORMDL3. Deze regio maakt de patiënt ontvankelijk voor (ernstig) astma dat op vroege leeftijd start. Zij heeft echter niets te maken met atopie.
Link genen en fenotype
Over de functie van de genen in de 17q12-21 regio is weinig gekend, met uitzondering van het ORMDL3-gen dat betrokken is bij de activatie van T-cellen en wordt geactiveerd door allergenen en Th2-cytokines.
Over het verband tussen deze loci en astmafenotypes zijn er weinig gegevens in de literatuur. Er is een associatie tussen SNP's in de regio en 2 fenotypes 'early onset persistent wheeze' en 'intermediate onset wheeze', maar de predictiescores zijn zwak. En er werd ook een correlatie gevonden tussen bepaalde SNP's en astmakenmerken waaronder respons op inhalatiesteroïden.3,4
Genen voor atopie elders zoeken
Hoewel de allergeenblootstelling niet correleert met astma en het vermijden van allergenen het astma bij kinderen niet automatisch reduceert, is er wel een verband tussen atopie en astma. Alleen is het complexer. De graad van atopie (bijvoorbeeld de IgE-spiegels voor inhalatie-allergenen) is meer predictief voor astma dan een positieve allergietest. Het risico op sensibilisering wordt gemoduleerd door de al of niet blootstelling aan endotoxine (zoals opgroeien op een boerderij) en de hoeveelheid huisstofmijtblootstelling, maar alleen bij kinderen met een specifiek genotype.5