PCSK9, een sleuteleiwit in de roadmap van pancreasmetastasen? 

ONCOLOGIE Onlangs is in Nature een zeer interessante studie gepubliceerd van de Belgische vorser Gilles Rademaker. Een ductaal pancreasadenocarcinoom (PDAC), de frequentste en agressiefste pancreaskanker, zaait vaak uit. Mogelijk correleert het eiwit PCSK9 met metastasering naar de lever in plaats van naar de longen. 

Een diagnose van pancreaskanker doet de rillingen over je lijf lopen. De prognose is immers slecht. Volgens de laatste gegevens van het kankerregister bedraagt de vijfjaarsoverleving nauwelijks 3% als de diagnose in stadium IV wordt gesteld. En in twee derde van de gevallen wordt de diagnose gesteld in stadium III of IV. De resultaten van chemotherapie zijn allesbehalve denderend. Er bestaat nog geen artificiële pancreas. Fundamenteel onderzoek is dan ook meer dan ooit essentieel om nieuwe therapeutische sporen te achterhalen.

Sleutelcijfers

In 2022 zijn in België bijna 2.200 nieuwe gevallen van pancreaskanker gediagnosticeerd. Pancreaskanker is de op vijf na frequentste kanker bij vrouwen en de op achtst na frequentste bij mannen. Elke dag sterven vijf Belgen aan pancreaskanker. De incidentie stijgt gestaag (+ 2,7%/jaar bij mannen en + 3,4%/jaar bij vrouwen). Gemiddeld wordt de diagnose gesteld op de leeftijd van 72 jaar, maar alsmaar vaker wordt de diagnose op een jongere leeftijd gesteld.

Metastatisch tropisme

Wereldwijd voeren alsmaar meer vorsers onderzoek uit over pancreaskanker, een kanker die hoofdzakelijk voorkomt in geïndustrialiseerde landen en waarvan de oorzaak blijkbaar vooral moet worden gezocht in de omgeving (genetische vormen zijn goed voor minder dan 10% van de gevallen). Zo ook Gilles Rademaker, een Luikenaar, die is teruggekeerd uit Californië na een publicatie in Nature (zie verder).⁽¹⁾

De vorser voert onderzoek uit naar de heterogeniteit van metastasen van een ductaal pancreasadenocarcinoom (PDAC), de een zeer agressieve kanker, die ontstaat uit de cellen van de pancreaskanaaltjes, die de spijsverteringssappen naar de dunne darm voeren. Het is bovendien erg moeilijk die kanker te diagnosticeren doordat er pas symptomen optreden in een gevorderd stadium, als er al metastasen zijn.

Waarom hebben patiënten met enkel longmetastasen een betere vijfjaarsoverleving (mediane overleving van de grootteorde van 1.000 dagen; sommige patiënten overleven tot 3.000 dagen) dan patiënten met levermetastasen (500 dagen) of lever- én longmetastasen? Zijn het dezelfde cellen die uitzaaien naar die twee organen en agressiever worden in de lever, of hebben we te maken met twee verschillende tumoren, die voorbestemd zijn lever- of longmetastasen te vormen? Dat was de uitgangshypothese van de Luikse vorser.

Hij hoopt de mechanismen te ontrafelen die de tumorcellen naar de lever of de longen jagen. Voorts wil hij de prognose van de patiënten evalueren nog voor er metastasen verschijnen, en wil hij de behandeling dienovereenkomstig aanpassen. Fraaie vooruitzichten, en die gaan misschien ook op voor andere kankers. 90% van de patiënten heeft levermetastasen of lever- én longmetastasen.

Een kwestie van metabolisme

Om de heterogeniteit van de metastasen in een model te gieten, gaat Gilles Rademaker uit van een studie gepubliceerd in 2020, die de metastasen na cardiale injectie bij muizen in kaart brengt. Er verschijnen twee groepen bij PDAC: sommige cellen migreren zeer sterk en enkel naar de lever, andere groeien niet in de lever, maar migreren elders, o.a. naar de longen.

“We hebben eerst aangetoond dat de cellen waarvan we dachten dat ze een tropisme voor de lever hadden, er goed in groeiden, maar dat ze niet groeiden als ze naar de longen werden geïnjecteerd”, legt de vorser uit. “En dat is niet toe te schrijven aan een algemeen agressief fenotype, aangezien de andere cellen helemaal niet in de lever gedijen, maar wel in de longen.” 

Het metabolisme verschilt naargelang van het orgaan, en laat metabolisme nu net het stokpaardje van Gilles Rademaker zijn. En als de verklaring daar zou liggen? De lever, een recyclagefabriek, bevat immers in tegenstelling tot de longen belangrijke metabolieten. “Bij vergelijking van de long- en de leverclusters blijkt PCSK9 het eiwit te zijn dat vooral tot expressie wordt gebracht in de longen”, vervolgt hij.

“Dat eiwit vermindert de opname van cholesterol. Het bindt zich aan de LDL-receptor. In aanwezigheid van een grote hoeveelheid PCSK9 wordt de LDL-receptor afgebroken zodat er minder LDL-receptoren op het celoppervlak zitten. LDL wordt aangemaakt in de lever. Cellen die weinig PCSK9 bevatten, hebben meer LDL-receptoren op hun membraan zitten, nemen er veel op en trekken dus naar de lever, die veel LDL bevat.”

Beïnvloeding van PCSK9

 Als je de slechte cholesterol weghaalt uit de groeibodem in een petrischaal, vermenigvuldigen de tumorcellen die naar de lever trekken, zich veel minder. De cellen met een tropisme voor de longen hangen hoofdzakelijk af van endogene cholesterol en zetten glucose in de cel direct om in cholesterol.

“Als je de cholesterolsynthese remt, groeien de cellen die naar de longen migreren, niet meer. Dat deert echter de cellen die naar de lever trekken, niet. Die gebruiken immers exogene cholesterol”, aldus Gilles Rademaker.

Is het mogelijk het tropisme van pancreaskankercellen te wijzigen via het cholesterolmetabolisme? Bij overexpressie van PCSK9 in de cellen van de levercohorte verminderen de LDL-receptoren. Bij gebrek aan opname van cholesterol zullen de cellen overschakelen op synthese. “Dat is zeer interessant, want de cellen waarvan de cholesterolopname wordt geblokkeerd, zullen niet meer kunnen groeien in de lever, maar wel in de longen.”

De vorser heeft ook het omgekeerde getest: bij remming van PCSK9 neemt het aantal LDL-receptoren toe; de cellen synthetiseren dan geen cholesterol meer, maar gaan de slechte cholesterol opnemen en dus vooral groeien in de lever.

Naar een behandeling op maat 

De cellen die levermetastasen geven, zijn dus niet dezelfde als de cellen die longmetastasen voortbrengen. “Al in de primaire tumor kun je met PCSK9-kleuring in 70% van de gevallen voorspellen waar de metastasen zich zullen vestigen”, commentarieert de auteur van de studie.

De primaire tumor zou dus kunnen aangeven waar de (latere) metastasen zich zullen vormen, een proces dat waarschijnlijk ten dele cholesterolafhankelijk is. Een revolutionaire ontdekking. Als dat wordt bevestigd, kunnen we gaan denken aan een gepersonaliseerde behandeling.

“We kennen markers van hersenmetastasen bij borstkanker, maar dat spoor is vrij nieuw”, aldus Gilles Rademaker. “Het is belangrijk het tropisme van de kankercellen te ontrafelen. Zo kunnen we de ziekte beter begrijpen en de patiënten beter behandelen.”

Het is evenwel niet gemakkelijk een voldoende groot aantal patiënten te rekruteren. Slechts 4-10% van de patiënten met pancreaskanker ontwikkelt enkel longmetastasen, en die patiënten worden over het algemeen niet geopereerd, althans in België. “Dankzij het ongelofelijke werk van de pathologen hebben we toch een voldoende aantal stalen kunnen verzamelen voor statistische analyse”, verduidelijkt de vorser.

1. PCSK9 drives sterol-dependent metastatic organ choice in pancreatic cancer. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09017-8.