Myelodysplastische Syndromen (MDS)

MDS vormen een heterogene groep beenmergaandoeningen gekarakteriseerd door ineffectieve hematopoiese, progressieve cytopenieën en toenemende transfusie afhankelijkheid.

KER-050 therapie

KER-050 therapie verbetert de erythropoietische activiteit en de globale hematopoiese over 6 maanden met als resultaat een gunstig hematologisch respons bij de brede laagrisico MDS populatie.

Bij hoge tranfusienood is het nuttig effect van de erytropoiese stimulerende agentia (ESA) of erytroide maturatie producten toch eerder beperkt. KER-050 is een experimenteel gemodifieerd activin receptor (type IIA) ligand ontworpen om de osteohematopoietische niche opnieuw in balans te brengen, o.a. door als anti-TGF-Beta antagonist in te werken. Het is actief bij de vroege en latere voorlopercellen van de erytropoiese, met een klinisch gunstig effect bij laagrisico MDS, onafhankelijk van andere ziektemodulerende factoren.

Na zes maanden behandeling bij 36 patiënten werd een effectieve verbetering vastgesteld met een gestegen hemoglobine gehalte en trombocytenaantal, naast andere gunstig gewijzigde parameters, zoals stijging van sTFR en afname van serumferritine (m.a.w. reductie van de ijzeroverbelasting). De tolerantie was behoorlijk.

IMERGE phase 3 studie

MDS modulerende activiteit van Imetelsat in patiënten met hoge transfusienood in de non-del 5q laagrisico MDS klasse, R/R aan ESA: de IMERGE phase 3 studie:

De voornaamste doelstelling bij laaggradige MDS omvat een verbetering van de ziektebiologie door de maligne clonen te eradiceren, echter zonder blootstelling aan toegenomen toxiciteit. Met deze studie met Imetelsat, een directe competitieve inhibitor van het telomerase, werd een statistisch significante en klinisch relevante verbetering aangetoond, in vergelijking met het placebo, bijvoorbeeld met een acht weken of langer volgehouden transfusievrijheid van 40%. Bijkomend wordt hier het effect op de cytogenetische afwijkingen en de klinische parameters samengevat, bij die 178 gerandomiseerde patiënten die nog geen lenalidomide of hypomethylerende agentia (HMA) kregen. Na imetelsat steeg het cytogenetisch respons met reductie van de mutatielast (afname van >50% in VAF), vergeleken met placebo, en met robuuste verbeteringen in hemoglobine en in de duur van de transfusievrijheid. Het lijkt er echt op dat Imetelsat de onderliggende biologie van deze MDS klasse kan wijzigen.

AML en hoog-risico MDS

Phase 1/2 studie met oraal decitabine/cedazuridine in combinatie met venetoclax bij nog onbehandelde hogere-risicoklasse MDS en CMML patiënten:

Bij AML en hoog-risico MDS omvat de strategie o.a. de additie van de BCL-2 inhibitor venetoclax aan een HMA behandeling. Recent werd een nieuwe orale HMA formulering, decitabine/cedazuridine goedgekeurd (FDA) bij patiënten met MDS. De huidige studie bekijkt de veiligheid, tolerantie en efficiëntie ervan bij deze specifieke selectie patiënten. 37 patiënten werden geincludeerd. De meest vastgestelde graad 3/4 bijwerkingen waren trombopenie (81%), neutropenie (70%), febriele neutropenie (19%) en anemie (16%). De ORR bedroeg 94%, met 35% CR, 29% beenmergCR en 30% hematologische verbetering. Deze volledig orale combinatie van venetoclax met het nieuwe HMA demonstreert een hoge respons met aanvaardbare toxiciteit bij de hoger-risico MDS patiënt.

Harmony Alliance Project

Retrospectieve studie binnen het Harmony Alliance project: onderbreken van lenalidomide bij MDS patiënten met de del(5q):

Het Harmony Alliance project is een groots en prachtig datacollecte samenwerkingsverband tussen vele actoren, actief in hematologie in de EU. Bezoek zeker de website: www.harmony-alliance.eu

Dit is actueel de meest uitgebreide serie pat. met exploratie van het effect van het stoppen van len bij MDS del(5q) patiënten tijdens hun transfusie-vrij (TI) respons. 114 werden geincludeerd tussen december 2003 en januari 2021. Na mediaan 12 cycli len bereikten allen TI. Na een mediane opvolging van 44 maanden na onderbreking, bleek de mediane duur van TI 60 maanden (1-129) en deze was langer bij hen die een CCyR bereikten voor onderbreking en zij die meer dan 12 len cycli konden krijgen. Zij die TI verloren vertoonden een kortere mediane OS (71 vs 101 maanden, p<0.001)). 46 patiënten werden opnieuw met len behandeld en 56% bekwamen minstens een gunstig hematologisch respons. Het onderbreken van len in responderende patiënten, vooral na 12 maand therapie en bereiken van CCyR is dus mogelijk en spaart toxiciteit en reduceert kosten mét een globaal beter HRQoL.